5. Регуляция метаболизма гликогена в печени.

В период пищеварения концентрация глюкозы в крови повышается до 10-12 ммоль/л, и это является сигналом для синтеза и секреции инсулина. Концентрация инсулина увеличивается, и его влияние является преобладающим. Инсулин-глюкагоновый индекс в этом случае повышается. Под влиянием инсулина происходит:

•  ускорение транспорта глюкозы в клетки инсулинзависимых мышечной и жировой тканей (см. модуль 4);

•  изменение активности ферментов путем фосфорилирования и дефосфорилирования. Так, например, инсулин активирует фосфодиэстеразу и снижает концентрацию цАМФ в клетке. Кроме этого, инсулин активирует фосфопротеинфосфатазу гранул гликогена, которая дефосфорилирует гликогенсинтазу и переводит ее в активное состояние. Дефосфорилирование гликогенфосфорилазы под влиянием фосфопротеинфосфатазы, напротив, приводит к ее инактивации (рис. 6.7);

•  изменение количества некоторых ферментов путем индукции и репрессии их синтеза. В печени инсулин индуцирует синтез глюкокиназы, ускоряя тем самым фосфорилирование глюкозы.

Все эти свойства инсулина приводят к повышению скорости синтеза гликогена.

Рис. 6.7. Влияние инсулина на активность гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы:

ФП-фосфатаза (Гр) - фосфопротеинфосфатаза гранул гликогена

В постабсорбтивном периоде инсулин-глюкагоновый индекс снижается и решающим является влияние глюкагона, который синтезируется в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови и стимулирует распад гликогена в печени. Механизм действия глюкагона заключается в том, что он «запускает» аденилатциклазный каскад реакций, приводящий к активации гликогенфосфорилазы и ингибированию гликогенсинтазы (рис. 6.8).

Рис. 6.8. Регуляция синтеза и распада гликогена в печени глюкагоном и адреналином:

1 - глюкагон и адреналин взаимодействуют со специфическими мембранным! рецепторами. Комплекс гормон-рецептор передает сигнал через аденилатциклазную систему на протеинкиназу А, переводя ее в активное состояние;

2 - протеинкиназа А фосфорилирует и активирует киназу фосфорилазы;

3 - киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу, переводя ее ι активную форму;

4. - протеинкиназа А фосфорилирует также гликогенсинтазу, переводя ее в неак тивное состояние;

5 - в результате ингибирования гликогенсинтазы и активации гликогенфосфорилазы ускоряется распад гликогена

Адреналин имеет сходный с глюкагоном механизм действия на клетки печени (см. рис. 6.8). Но возможно включение и другой эффекторной системы передачи сигнала в клетку печени. Какая система передачи сигнала в клетку будет использована, зависит от типа рецепторов, с которыми взаимодействует адреналин. Так, присоединение адреналина к β₂-рецепторам клеток печени приводит в действие аденилатциклазную

систему. Взаимодействие же адреналина с αj-рецепторами «включает» инозитолфосфатный механизм трансмембранной передачи гормонального сигнала (рис. 6.9). Результатом действия обеих систем является фосфорилирование ключевых ферментов, изменение их активности и переключение синтеза гликогена на его распад.

Рис. 6.9. Инозитолфосфатный механизм регуляции синтеза и распада гликогена в печени адреналином и Са²+:

1 - взаимодействие адреналина с α₁-рецептором передает сигнал через инозитолфосфатную систему. Это сопровождается активацией фосфолипазы С, мобилизацией Сa²+ из ЭР и активацией протеинкиназы С (ПКС).

2 - протеинкиназа С фосфорилирует гликогенсинтазу и переводит ее в неактивное состояние.

3 - комплекс 4Са²+-кальмодулин активирует киназу фосфорилазы и кальмодулинзависимые протеинкиназы.

4 - киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу и тем самым ее активирует.

5 - гликогенфосфорилаза катализирует первую реакцию распада гликогена

6. Регуляция метаболизма гликогена в мышцах. Активация адреналином мышечной гликогенфосфорилазы происходит несколько иначе, так как распад гликогена в скелетных мышцах стимулируется мышечными сокращениями (рис. 6.10).

Рис. 6.10. Способы активации гликогенфосфорилазы мышц:

1 - аллостерическая активация гликогенфосфорилазы. В процессе мышечного сокращения происходит превращение АТФ в АМФ, который является аллостерическим активатором дефосфорилированной и малоактивной формы гликогенфосфорилазы;

2 - нервный импульс инициирует высвобождение из саркоплазматического ретикулума ионы Са²+, образующие комплекс с кальмодулином, способный активировать киназу фосфорилазы, которая в свою очередь фосфорилирует и активирует гликогенфосфорилазу;

3 - активация гликогенфосфорилазы адреналином посредством аденилатциклазной системы

При интенсивной мышечной работе киназа фосфорилазы (Са²+-зависимая) активируется под влиянием нервного импульса, так как в саркоплазме в этом случае возрастает концентрация ионов кальция. Результатом действия адреналина в мышцах также является активация цАМФ зависимой протеинкиназы (ПКА) и активация гликогенфосфорилазы путем ее фосфорилирования (рис. 6.10, пути 2 и 3).

При умеренной физической нагрузке и в состоянии покоя, когда уровень цАМФ в клетке низкий и гликогенфосфорилаза находится в дефосфорилированном состоянии, в мышцах действует другой механизм активации гликогенфосфорилазы - аллостерический. Активатором фермента служит АМФ, образующаяся при распаде АТФ (рис. 6.10, путь 1).

7. Значение регуляции обмена гликогена. При передаче гормонального сигнала через внутриклеточные посредники происходит значительное его усиление, поэтому активация фосфорилазы гликогена при участии любой системы передачи сигнала в клетку печени позволяет быстро получить большое количество глюкозы из гликогена. Усиление гормонального сигнала в мышцах имеет большое значение для обеспечения энергетическим материалом интенсивной работы в условиях стресса, например при бегстве от опасности.

При смене постабсорбтивного состояния на абсорбтивное или по окончании мышечной работы вся система возвращается в исходное состояние. Аденилатциклаза и фосфолипаза С инактивируются, цАМФ разрушается фосфодиэстеразой, а фосфопротеинфосфатаза вызывает переход всех внутриклеточных ферментов «каскада» в дефосфорилированную форму.

Итак, регуляция скоростей синтеза и распада гликогена в печени поддерживает постоянство концентрации глюкозы в крови (3,3-5,5 ммоль/л). Регуляция обмена гликогена в мышцах обеспечивает энергетическим материалом как интенсивную работу мышц, так и энергозатраты в состоянии покоя.