Тема 8.10. Производные полиеновых кислот - эйкозаноиды: строение, биосинтез и биологическое действие

1. Эйкозаноиды - это большая группа веществ, которые могут синтезироваться почти всеми типами клеток, за исключением эритроцитов, и как гормоны местного действия оказывают эффекты по паракринному или аутокринному механизму через специфические рецепторы. Главные биологические эффекты эйкозаноидов:

•  участвуют в регуляции сокращений гладкой мускулатуры (разные типы эйкозаноидов вызывают вазоконстрикцию или вазодилатацию, бронхоконстрикцию или бронходилатацию);

•  регулируют экскрецию воды и Na+ почками и артериальное давление;

•  участвуют в развитии воспаления;

•  регулируют свертываемость крови (табл. 8.8).

Таблица 8.8. Биологическое действие основных типов эйкозаноидов

Основные классы эйкозаноидов представлены:

•  простагландинами PG (включая простациклины);

•  тромбоксанами;

•  лейкотриенами.

2. Исходными субстратами для синтеза эйкозаноидов являются полиеновые жирные кислоты с 20 атомами углерода («эйкоза» по-гречески - 20). Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека - арахидоновая кислота (20:4 ω-6), также используются 20:5 ω-3 и 20:3 ω-6 жирные кислоты.

Полиеновые кислоты с 20 атомами углерода поступают в организм человека с пищей или образуются по следующим схемам из незаменимых жирных кислот с 18 атомами углерода, также поступающих с пищей:

3. В разных тканях из арахидоновой кислоты под действием специфического для этой ткани набора ферментов образуются различные эйкозаноиды. Обычно в каждом типе клеток синтезируется преимущественно один тип эйкозаноидов.

Образовавшиеся в клетке эйкозаноиды выходят из нее и взаимодействуют с рецепторами на поверхности этой же клетки (аутокринный механизм) или с рецепторами на соседних клетках (паракринный механизм). Время полураспада простагландинов равно нескольким минутам, однако за это время они вызывают существенные изменения в метаболизме тех тканей, где они образовались. Для каждого эйкозаноида есть несколько типов рецепторов, которые располагаются в мембране клеток рядом с аденилатциклазой, некоторые из простагландинов взаимодействуют с G-белками аденилатциклазной системы. Такие простагландины, взаимодействуя со своими рецепторами, могут модулировать активность аденилатциклазы. Например, PGE₁ увеличивает количество цАМФ в некоторых клетках, a PGE₂ уменьшает. Ответ клетки на действие эйкозаноидов определяется типом ее рецепторов. Эйкозаноиды по сумме признаков определяют как гормоны местного действия, однако при некоторых патологических состояниях эйкозаноиды могут оказывать и системное действие, если их концентрация в крови увеличивается до соответствующего уровня, при котором они могут влиять на тонус гладкой мускулатуры в целом.

4. Номенклатура эйкозаноидов. Простагландины обозначаются символами, например PGA, где PG обозначает слово «простагландин», а буква, например, А - заместитель в 5-членном кольце в молекуле простагландина (рис. 8.24):

Рис. 8.24. Строение основных классов эйкозаноидов

R₇ - алифатический радикал из семи атомов углерода, который содержит двойную связь и карбоксильную группу на конце; R₈ - алифатический радикал, содержащий двойные связи и -ОН группу в положении 15

Каждая из групп эйкозаноидов отличается, кроме того, по числу двойных связей в боковых цепях. Число двойных связей обозначается нижним цифровым индексом, например PGE_r.

Число двойных связей в боковых цепях зависит от предшественника - полиеновой кислоты, из которой образовались простагландины. Две двойные связи жирной кислоты - субстрата - используются при образовании кольца (рис. 8.25), а оставшиеся двойные связи находятся в радикалах, связанных с кольцом, и определяют серию простагландина: серия 1 - если одна двойная связь, серия 2 - если две двойные связи и т.д.

5. Синтез эйкозаноидов начинается после отделения жирной кислоты от фосфолипидов мембран под действием фермента фосфолипазы A₂. Этот фермент активируется многими сигналами: гормонами, механическим раздражением, медиаторами. Арахидоновая (или другая полиеновая) кислота переходит в цитозоль клетки и становится доступной для синтеза эйкозаноидов. Синтез основной группы эйкозаноидов - простагландинов, простациклинов и тромбоксанов - начинается с действия на полиеновую кислоту бифункционального фермента - простагландинсинтазы. Первый активный центр этого фермента - циклооксигеназа; он формирует 5-членное кольцо и присоединяет две молекулы кислорода, образуя нестабильный пероксид - первичный простагландин PGG₂.

PGG₂ быстро восстанавливается до PGH₂ в положении 15 вторым активным центром - пероксидазой, использующей восстановленный глутатион как донор водорода. Последующие превращения PGH₂ зависят от типа тканей; например, тромбоксаны синтезируются в основном в тромбоцитах, простациклины - в клетках эндотелия сосудов, PGE₂, PGF_2a - во многих тканях.

Если арахидоновая кислота подвергается действию другого фермента - липоксигеназы, то образуются молекулы с тремя сопряженными двойными связями (отсюда название «лейкотриены»). Они имеют несколько вариантов структур и в основном участвуют в развитии аллергических реакций. Синтез большинства эйкозаноидов увеличивается при воспалительных процессах. Активность фосфолипазы А₂ при этих состояниях повышается и субстраты становятся доступными для синтеза эйкозаноидов.

Рис. 8.25. Синтез эйкозаноидов

Полиеновые жирные кислоты, содержащие 20 углеродных атомов и от 3 до 5 двойных связей, обычно соединены со вторым атомом глицерола фосфолипидов мембран, отделяются под действием фосфолипазы А2 и после этого становятся субстратами для синтеза разных типов эйкозаноидов. Главные пути синтеза эйкозаноидов - циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов и тромбоксанов, и липоксигеназный, приводящий к синтезу лейкотриенов