Тема 12.4. Метаболизм и обезвреживание
ЭТАНОЛА
Этанол может синтезироваться в организме человека или поступает с пищей. Эндогенный этиловый спирт содержится в крови в концентрации 0,0004 до 0,001 г/л. Источниками этанола являются:
• превращение глюкозы: Глюкоза Пируват →Ацетальдегид →Этанол;
• спиртовое брожение углеводов микрофлорой кишечника и дыхательных путей.
Источником экзогенного этанола для человека служат спиртные напитки и даже некоторые пищевые продукты (соки, кефир, хлеб). Экзогенный этанол быстро всасывается в желудке (20-30%) и в тонком кишечнике (70-80%), достигая через 30-60 минут максимальной концентрации в крови. Метаболизм (окисление) этанола начинается уже в слизистой оболочке рта и продолжается во многих органах, но главным образом в печени (до 70-95% окисляемого этанола).
Возможные реакции окисления этанола и ацетальдегида представлены ниже. При малых и умеренных дозах этанол окисляется с участием NAD-зави- симых ферментов (рис. 12.9).
Рис.
12.9. Окисление этанола с участием
NAD-зависимых дегидрогеназ
Уксусная кислота превращается в ацетил-КоА, который является конечным продуктом метаболизма этанола. Ацетил-КоА окисляется в цитратном цикле до СО2, а при его избытке у больных, страдающих хроническим алкоголизмом, используется в печени для синтеза жирных кислот, жира и холестерина. Около 10% экзогенного этанола выводится в неизменном виде с выдыхаемым воздухом, мочой, потом.
|
Биологические эффекты этанола неспецифичны и многогранны: физико-химические, мембранотропные, метаболические, наркотические, токсические и канцерогенные. Этанол как амфифильное вещество усиливает
проницаемость гематоэнцефалического барьера для других веществ, проникает в мозг, нарушает структуру и функции мембран и вызывает изменение метаболизма практически во всех органах. Однако еще более выраженное токсическое действие оказывает продукт метаболизма этанола - ацетальдегид.
Ацетальдегид способен взаимодействовать с функциональными группами (NH2, SH, ОН) белков, ферментов, рецепторов, глутатиона, нарушая их функции, что может вызывать рак полости рта, глотки и мочевых путей. Ацетальдегид ингибирует NADH-дегидрогеназу и снижает способность гемоглобина переносить кислород, что приводит к нарушению энергетического обмена и синтеза АТФ. При хроническом алкоголизме ацетальдегид вступает в реакции с дофамином и серотонином, образуя алкогольные опиоиды, реагирующие с опиатными рецепторами и являющиеся факторами развития алкогольной эйфории и влечения к алкоголю. Один из таких опиоидов выделяется с мочой и служит клинико-биохимическим маркером систематического употребления алкоголя.
При употреблении больших количеств этанола (для барбитуратов есть свой Р450) индуцируется особая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС), в которой главную роль играет цитохром Р450 II Е1 - один из изоферментов цитохрома Р450. В этой ситуации окисление этанола происходит следующим образом:
Ацетальдегид
далее окисляется ацетальдегиддегидрогеназой
(кофермент FAD).
Кроме того, цитохром P450 II E1 катализирует образование активных (токсических) форм кислорода, которые стимулируют перекисное окисление липидов и вызывают повреждения мембран многих органов.
|
Цитохром Р450 II E, как и другие цитохромы Р450, не обладает абсолютной специфичностью и может с меньшей скоростью катализировать реакции с другими веществами, в том числе лекарствами, вызывая их биотрансформацию. У лиц, страдающих алкоголизмом, этанол увеличивает активность «своего» цитохрома P450 по отношению к этанолу путем индукции. И поэтому из-за относительной специфичности этого фермента биотрансформация лекарственных веществ протекает также более активно и эффективность действия принимаемых препаратов снижается. В результате окисления этанола и ацетальдегида алкогольдегидрогеназой и ацетальдегиддегидрогеназой, повышается содержание NADH который вызывает разнообразные метаболические эффекты: лактоацидоз, угнетение глюконеогенеза, гипогликемию, снижение активности ферментов цитратного цикла и нарушение энергетического обмена.
Последствием воздействия этанола и ацетальдегида являются нарушения обмена белков, липидов, углеводов, биогенных аминов, нейропептидов, а также заболевания внутренних органов (висцеральный алкоголизм) и поражение нервной системы с формированием алкогольной зависимости и алкогольной толерантности к этанолу.