Тема 12.2. Обезвреживание продуктов катаболизма аминокислот в кишечнике

Аминокислоты, не всосавшиеся в клетки кишечника, используются микрофлорой толстой кишки. Ферменты микроорганизмов расщепляют аминокислоты и превращают их в амины, фенолы, индол, скатол, сероводород и другие, токсичные для организма соединения. Этот процесс называют гниением белков в кишечнике. В основе его лежат реакции декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот. Продукты гниения частично всасываются в нижних отделах тонкой кишки и с током крови поступают в печень и другие ткани, где могут оказывать токсическое действие.

1. Образование и обезвреживание и-крезола и фенола. Под действием ферментов бактерий из аминокислоты тирозина могут образовываться фенол или крезол путем отщепления боковых цепей (рис. 12.3).

Часть этих соединений попадает в кровоток и по воротной вене поступает в печень, где подвергаются конъюгации двух видов:

•  с сульфатом в составе (ФАФС),

•  с глюкуроновой кислотой в составе УДФ-глюкуроната.

Реакции конъюгации фенола и крезола с ФАФС катализирует фермент сульфотрансфераза (рис. 12.4).

Рис. 12.3. Катаболизм тирозина под действием бактерий:

Е - бактериальные ферменты

Рис. 12.4. Конъюгация фенола и крезола с ФАФС:

Е - сульфотрансфераза

Конъюгация фенола и крезола с глюкуроновой кислотой происходит при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Продукты конъюгации - фенолглюкуронат и крезолглюкуронат хорошо растворимы в воде и выводятся с мочой. Повышение количества конъюгатов глюкуроновой кислоты с фенолом и крезолом в моче обнаруживается при усилении гниения белков в кишечнике.

2. Образование и обезвреживание индола и скатола. В кишечнике из аминокислоты триптофан микроорганизмы образуют индол и скатол. Бактерии отщепляют карбоксильную и α-амино-группу триптофана, оставляя нетронутым гетероциклический радикал. Индол образуется в результате отщепления бактериями боковой цепи с образованием серина или аланина

(рис. 12.5).

Рис. 12.5. Катаболизм триптофана под действием бактерий:

Е - бактериальные ферменты

Скатол и индол обладают гидрофобными свойствами и обезвреживаются в печени в два этапа:

- сначала в результате микросомального окисления они приобретают гидроксильную группу, индол превращается в индоксил;

- затем индоксил вступает в реакцию конъюгации с ФАФС, образуя индоксилсерную кислоту, калиевая соль которой получила название животного индикана. Анализ последнего в моче использовали для оценки детоксикационной функции печени (рис. 12.6).

Рис. 12.6. Участие сульфотрансферазы в обезвреживании индола:

Е - сульфотрансфераза

Тема 12.3. Биотрансформация лекарств

Действие на организм большинства лекарств должно быть строго дозировано и прекращается через определенное время после их приема. Прекращение действия может быть результатом выведения лекарства из организма в неизменном виде (что характерно для гидрофильных соединений) или лекарственные препараты подвергаются химической модификации (биотрансформации) и в виде продуктов экскретируются из организма.

Результатом биотрансформации лекарственных веществ являются:

1) инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности_(фенобарбитал, нитриты, эфедрин и др.);

2) повышение активности лекарственных веществ (бутадион, метилдофа, норморфин, ловастатин и др.);

3) появление метаболитов, оказывающих токсическое действие на организм (фенацетин, сульфаниламиды).

Инактивация лекарственных веществ часто происходит в два этапа.

Первый этап - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы эндоплазматического ретикулума (микросомального окисления) (рис. 12.7).

Второй этап - конъюгация (связывание) лекарственных веществ (как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов).

Конъюгация может происходить с глицином, ацетатом, глюкуронатом, сульфатом, глутатионом и др.

Глицин может присоединяться по карбоксильной группе, глюкуроновая кислота по ОН-группе, а ацетильный остаток ацетил-КоА по NН₂-группе.

Рис. 12.7. Варианты химических модификаций:

а - окисление RH ROH; б - восстановление нитросоединений RNO₂ RNH₂; в - гидролиз

Реакции конъюгации катализируют соответствующие ферменты класса трансфераз (рис. 12.8).

Дозы некоторых лекарств при систематическом приеме необходимо увеличивать, так как их действие на организм ослабляется. Это происходит потому, что эти лекарства, как и другие чужеродные соединения, индуцируют синтез ферментов монооксигенезной системы и реакций конъюгации.

Рис. 12.8. Конъюгация УДФГК с салициловой кислотой

Это обстоятельство лежит в основе привыкания к лекарственным препаратам и некоторым ядам. Кроме того, особое значение имеет широкая субстратная специфичность ферментов системы обезвреживания. В настоящее время известно несколько тысяч соединений, которые могут модифицироваться в организме при участии этой системы.