Тема 8.12. Биосинтез холестерола и его регуляция

1. Синтез холестерола может происходить в большинстве типов клеток, однако основное его количество синтезируется в печени (~ 75 -80%), тонкой кишке (~15%), коже и железах, продуцирующих стероидные гормоны - коре надпочечников и половых железах. Печень является главным органом, поставляющим холестерол в другие ткани.

Исходным субстратом для синтеза холестерола является ацетил-КоА. Синтез холестерола происходит в абсорбтивный период, когда в печени активируется гликолиз, который является главным источником ацетил-КоА для синтеза холестерола. В синтезе холестерола из ацетил-КоА участвует около 30 ферментов, и этот метаболический путь является одним из самых длинных в организме. Реакции синтеза холестерола происходят в цитозоле и эндоплазматическом ретикулуме. Для синтеза необходим ацетил-КоА и NАDPН, образующийся в основном в реакциях пентозофосфатного пути катаболизма глюкозы. Все 27 атомов углерода холестерола (рис. 8.29) происходят из ацетил-КоА.

2. Процесс синтеза холестерола условно разделяют на три этапа. I этап - реакции от ацетил-КоА до мевалоновой кислоты (рис. 8.32).

Так как ацетил-КоА образуется в митохондриях, а синтез холестерола происходит в цитоплазме клеток, то (как и при синтезе жирных кислот) ацетилКоА доставляется в цитоплазму в составе цитрата. Первые реакции процесса сходны с реакциями синтеза кетоновых тел, которые, в отличие от синтеза холестерола, протекают в митохондриях. В результате конденсации двух

Рис. 8.32. Схема синтеза холестерола

I этап - реакции от ацетил-КоА до мевалоновой кислоты - включает регуляторную реакцию синтеза холестерола, катализируемую ГМГ-КоА редуктазой.

II этап - образование сквалена из шести молекул мевалоната. В ходе этого этапа из молекул мевалоната образуются изопреноидные производные - изопентенилпирофосфаты, конденсация которых приводит к формированию 30-углеродного соединения - сквалена, имеющего линейную структуру.

III этап - сквален превращается в холестерол. Сквален циклизуется с образованием полициклического ядра ланостерола, модификация которого сопровождается потерей трех углеродных атомов и ведет к образованию холестерола

молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА, затем присоединяется третья молекула ацетил-КоА и образуется β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). ГМГ-КоА восстанавливается ГМГ-КоА-редуктазой в мевалонат с использованием двух молекул NADPH + H+. Эта реакция является регуляторной и лимитирует скорость данного метаболического пути.

II этап - образование сквалена из шести молекул мевалоната. В ходе этого этапа из молекул мевалоната (с затратой трех молекул АТФ на одну молекулу мевалоната) образуются фосфорилированные 5-углеродные изопреноидные производные - изопентенилпирофосфаты, конденсация которых приводит к формированию 30-углеродного соединения - сквалена, имеющего линейную структуру.

III этап - сквален циклизуется и превращается в холестерол, содержащий гидроксильную группу в 3-положении.

Все промежуточные реакции синтеза холестерола до образования сквалена протекают в цитозоле клеток (II этап). Сквален и последующие метаболиты в водных средах нерастворимы и синтезируются в мембранном слое эндоплазматического ретикулума с участием ферментов микросомального окисления (III этап).

3. Регуляторной реакцией синтеза холестерола является превращение ГМГКоА в мевалонат. Эту реакцию катализирует ГМГ-КоА-редуктаза,активность которой может варьировать в широких пределах (рис. 8.33). Она регулируется многими механизмами:

•  изменением количества фермента, которое контролируется на уровне экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы (транскрипционный контроль). Холестерол, некоторые его оксипроизводные (25-оксихолестерол, 24,25- эпоксихолестерол), кортикостероиды, желчные кислоты являются низкомолекулярными корепрессорами транскрипции гена ГМГ-КоАредуктазы. В промоторной части гена обнаружены участки, к которым присоединяются белки, связанные с холестеролом или его оксипроизводными и блокирующие синтез фермента. Индукторами синтеза ГМГ-КоА-редуктазы являются эстрогены. В течение дня активность ГМГ-КоА-редуктазы и скорость синтеза холестерола варьируют.

•  количество ГМГ-КоА редуктазы регулируется и путем ее протеолиза, активируемого избытком холестерола и его производных (рис. 8.33).

•  по механизму фосфорилирования-дефосфорилирования (рис. 8.33). В абсорбтивый период в гепатоцитах под действием гормона инсулинаГМГ-КоА-редуктаза переходит в активное дефосфорилированное состояние и синтез холестерола активируется. При голодании и в постабсорбтивном периоде глюкагон вызывает фосфорилирование этого фермента, переводит его в неактивное состояние и синтез холестерола замедляется;

•  высокими концентрациями АМФ, так как в условиях недостатка АТФ, увеличивается количество АМФ, который активирует АМФзависимую проинкиназу, что в конечном итоге приводит к фосфорилированию и инактивации ГМГ-КоА-редуктазы.

Рис. 8.33. Регуляция активности ГМГ-КоА-редуктазы в печени.

•  Регуляторный фермент синтеза холестерола ГМГ-КоА-редуктаза активируется в печени в абсорбтивный период под действием инсулина и при условии высоких концентраций АТФ. В это период он находится в дефосфорилированном состоянии и синтез холестерола происходит.

•  Поступление избытка холестерола с пищей, высокое содержание желчных кислот уменьшают синтез холестерола, так как активируют протеолиз ГМГ-КоА редуктазы, кроме того, избыток стероидов увеличивает синтез киназы, которая фосфорилирует и ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу.

•  При голодании гормон глюкагон стимулирует инактивацию ГМГ-КоА-редуктазы путем ее фосфорилирования и синтез холестерола тормозится.

4. Большая часть молекул холестерола, синтезированных в печени (эндогенного холестерола), превращается в эфиры, которые упаковываются в ЛПОНП незрелые, и в таком виде секретируются в кровь.