Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему

Ингибиторы ангиотеизин-превращающего фермента - Каптоприл, Эналаприл, Рамиприл, Лизиноприл, Kвинaприл.

Антагонисты ангиотензиновых рецепторов – Лозартан, Вальзартан.

Обладая уникальным спектром клинических и гемодинамических эффектов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) прочно заняли важное место среди всех средств лечения CН ("средства первой линии").

Механизм действия НАПФ связан с уменьшением образования ангиотензина II и снижением инактивации брадикинина, в результате чего расширяются артериолы, снижается общее периферичес­кое сопротивление и постнагрузка. Расширение вен приводит к сни­жению преднагрузки, венозного возврата и объема желудочков. Уве­личение содержания в тканях, в частности в ночках, сосудорасширя­ющих кининов приводит к увеличению фильтрации, выведению из­быточного количества натрия и воды, снижению объема циркули­рующей крови и венозного возврата крови к сердцу. Снижение со­держания альдостерона также приводит к увеличению выведения натрия и воды.

Таким образом, при лечении НАПФ у больных с сердечной недо­статочностью снижается давление в венах, нравом предсердии и ле­гочной артерии, а также общее периферическое сопротивление. Вторично возрастает фракция выброса, ударный и минутный обьемы - улучшается функция почек и увеличивается диурез.

Кроме того, НАПФ повышают кровоток в работающих мышцах и толерантность к физической нагрузке, снижают ЧСС и несколько ослабляют электрическую нестабильность миокарда.

ИАПФ уменьшают дилатацию и дисфункцию миокарда, которые достаточно быстро возникают при ИБС и АГ. Их раннее (профилактическое) назначение препятствует развитию СН (преимущественно левожелудочковой). Установлено их антипролиферативное действие, заключающееся в обратном развитии гипертрофии миокарда. Кро­ме того, вызывая системную вазодилатацию. НАПФ способствуют уменьшению преднагрузки и посленагрузки на миокард. Длитель­ный прием НАПФ не ведет к развитию толерантности в отношении вазодилатирующего эффекта. Положительным свойством НАПФ является возможность снижения дозы диуретиков, потенцирование эффекта нитратов и пролонгирование действия СГ.

ИАПФ являются мощными нейрогуморальными модуляторами.

Во-первых, они тормозят вредную для больных СН активацию ренин-ангиотензиновой системы. При этом по механизму обратной связи происходит торможение симпатоадреналовой системы.

Во-вторых, НАПФ стимулируют образование кининов, благодаря чему косвенным образом стимулируется поступление в кровь простагландинов 1-2 и Н-2, обладающих вазодилатирующим, натрийуретичес-ким, кардио- и цитопротекторным свойствами, а также выход эндотелиального расслабляющего фактора из клеток сосудистой стенки.

В-третьих, НАПФ оказывают кардиопротективное действие, частич­но обусловленное наличием в их молекуле сульфгидрильной группы, они способны уменьшать объем левого желудочка и улучшать отдален­ную выживаемость больных, перенесших острый инфаркт миокарда.

ИАПФ обладают благоприятным клиническим эффектом не толь­ко при выраженной, но и при начальной СН, улучшают качество жизни и прогноз больных с выраженной декомпенсацией.

Показания к низначению ингибиторов АПФ. лечение СН I-IV ФК и профилактика СН после острого инфаркта миокарда (начинать с трех суток), профилактика прогрессирования СП у больных с бессимптомным нарушением функции левого желудочка и рестеноза после коронарной ангиопластики.

Противопоказания: ангионевротические отеки в анамнезе, бере­менность и лактация.

Побочные эффекты НАПФ:

• системная гипотония, которая чаще возникает в первые сут­ки их приема, провоцируется исходной гипонатриемией (менее 130 ммоль/л) и предшествующим приемом диуретиков,

• нарушение функции почек, чаще при приеме пролонгированных средств;

• задержка калия при нарушении функции почек и одновремен­ном приеме калийсберегающих диуретиков;

• сухой кашель вследствие интерстициального отека тканей верхних дыхательных путей (повышение уровня брадикинина);

• синдром отмены (отдачи) при резком прекращении приема.

Для лечения СМ, помимо каптоприла, применяются лизиноприл, периндоприл, рамиприл и эналаприл. Всасывание лизниопрпла и эна­лаприлa в желудочно-кишечном тракте не зависит от приема пищи, в то время как всасывание каптоприла уменьшается на 30-40% при одновременном приеме пищи, поэтому он принимается только нато­щак. Каптоприл и лизиноприл являются активными формами ингиби­торов АПФ, рамиприл и эналаприл - неактивными (пролекарствами), которые в печени превращаются в активные диацидные соединения. По­этому при заболеваниях печени эффективность этих средств снижается.

Весьма перспективным является использование при СН блокаторов рецепторов ангиотензина-П, которые переносятся лучше, чем НАПФ, и не вызывают кашля при длительном приеме.

Kаптоприл (капотен, ангиоприл и др.)

Проявляет свое действие через 30 мин после приема, максимум его через 1-1.5 ч, длительность - 6-8 ч. Максимальный эффект дос­тигается в суточной дозе 25-50 мг (не более!), но начинать лечение желательно с 6-12,5 мг (1/4 1/2 таблетки). Препарат оказывает кардиопротекторное действие после перенесенного инфаркта миокарда и при фракции выброса левого желудочка менее 40%.

Эналаприл

Эналаприл (ренитек, комбинированные препараты: ко-ренитек, энап и - 10 мг эналаприла и 25 мг гидрохлортиазида) при приеме внутрь дает эффект через 2-4 ч, его пик - через 8-12 ч, продолжитель­ность около 24 ч. При СН препарат назначают в начальной дозе 2,5 мг/сут 1 раз в день, поддерживающая доза - 10-20 мг/сут, макси­мальная - 40 мг/сут в 1 или 2 приема. Эффект препарата нарастает постепенно.

Периндоприл (престариум)

Дает максимальный эффект через 12 ч, длительность его 24 ч. При СН препарат назначают сначала по 2 мг/сут, а через несколько недель - по 4 мг/сут.

Лозартан (козаар)

Антагонист ангиотензиновых рецепторов пепептидной природы, обладающий специфичностью к подтипу рецепторов AT1, обладая пря­мым действием на рецепторы ангиотензина II, в отличие от НАПФ не подавляет kининазу-2, разрушающую брадикинин. Мягко снижает АД, в основном, за счет периферического сопротивления сосудов, уменьша­ет гипертрофию левого желудочка, снижает давление в малом круге кровообращения, предупреждает развитие застойной сердечной недо­статочности. Он не влияет на липидный и углеводный обмены, облада­ет хорошей переносимостью и безопасностью, в отличие от НАПФ не вызывает сухого кашля. Еще одним достоинством препарата является отсутствие эффекта отмены после прекращения его приема.

Средняя суточная доза 50 мг, максимальная - 100 мг. Кратность приема - 1 раз в сутки. Максимальный гипотензивный эффект раз­вивается через 3-6 нед.

Побочные эффекты по суммарной частоте сравнимы с плацебо и, как правило, не являются поводом для отмены препарата.

Тактика лечения НАПФ

Препараты назначают при симптомных и бессимптомных вари­антах СН. Они особенно показаны больным, перенесшим обширный инфаркт миокарда, а также при АГ, выраженной митральной или аортальной регургитации. Целесообразно назначать их с целью про­филактики СН, особенно у больных, перенесших инфаркт миокар­да. Раз начатая терапия при отсутствии побочных эффектов должна продолжаться длительно.

При низком исходном АД, для снижения риска гипотонии за не­сколько дней до начала терапии НАПФ следует отменить диуретики и периферические вазодилататоры. Первая доза препарата должна быть небольшой (6.25-12,5 мг каптоприла или эквивалентные дозы других НАПФ). Каптоприл и эпалаприл при приеме первой дозы вызывают более значительную гипотонию, чем периндоприл.

Лечение больных острым инфарктом миокарда (с явной и скрытой дисфункцией левого желудочка) нужно начинать с 3 по 10-й день инфар­кта. Начальные дозы: квинаприл - 2.5 мг: лизиноприл - 5 мг; рамиприл -2.5мг; эналаприл - 2.5мг. Длительность терапии - от 4 нед до 6 мес.

Критериями положительного действия препаратов при СН явля­ются: улучшение клинического состояния больных (уменьшение одышки, увеличение переносимости физической нагрузки и т.д.), стойкое снижение давления наполнения желудочков в покое и при физической нагрузке, уменьшение частоты внезапной смерти и развития острого инфаркта миокарда.

Периферические вазодилататоры

Прямые вазодилататоры - Изосорбида Динитрат, Молсидомин, Гидралазин.

• Антагонисты кальция Нифедипин, Huтpeндипин, Фелодипин, Дилтиазем, Bepапамил.

Открыватели калиевых каналов – Миноксидил, Никорандил, Панацидил.

Альфа-адреноблокаторы - Празозин, Теразозин, Доксазозин.

Несмотря на то, что диуретики дают выраженный клинический эффект, уменьшают объем циркулирующей крови и, соответственно, преднагрузку на поврежденный миокард левого желудочка, для лече­ния СН все шире используются периферические вазодилататоры. По­ложительное влияние на пред- и постнагрузку, перевод сердца на бо­лее эффективный режим работы как при острой, так и при хроничес­кой СН сделали препараты этой группы весьма перспективными, не­смотря на то что нейрогуморальный ответ на их действие сходен с последствиями инотропной стимуляции сердца (прогрессирование ги­пертрофии миокарда, опасность проаритмического влияния). Приме­нение вазодилататоров становится гораздо более успешным при их комбинации с НАПФ. Чаще всего сегодня применяют нитропрепараты (нитроглицерин и изосорбида динитрат), молсидомин, гидралазин и празозин. Использование АК первого поколения (верапамил, нифедипин, дилтиазем) для лечения СН ограничено их отрицательным инотропным эффектом и нежелательной нейрогуморальной активацией, они могут назначаться, в основном, для лечения больных ИБС с СН как коронаролитические средства, улучшающие функции миокарда.

Нитраты не могут служить самостоятельным средством терапии - их бесконтрольное применение в амбулаторных условиях усиливает миокардиальную дисфункцию и осложняет у части пациентов тече­ние СН "миокардиальпой" этиологии (ИБС или дилатационная кардиомиопатия). Применение их при этой патологии может прово­диться только в комплексе с НАПФ и гидралазином.

Изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет, изомак, изодинит)

У больных СН снижает повышенное давление наполнения лево­го желудочка, не вызывая рефлекторной тахикардии, уменьшает одышку и, в отличие от гидралазина и миноксидила повышает устойчивость больных к физической нагрузке. Чтобы предупредить раз­витие толерантности к нитратам, их следует назначать с 10-12-часо­вым перерывом в сутки.

Гидрилазин (аnpеccин)

Периферический вазодила та тор, оказывающий прямое действие на уровне артериол и небольшое влияние на вены. Препарат увеличива­ет сердечный выброс и ЧСС, что может усугублять ишемию, повыша­ет среднее давление в легочной артерии, что нежелательно для боль­ных с митральными пороками и стенокардией. Через барорефлексы он вызывает активацию симпатической нервной импульсации к серд­цу, резистивным и емкостным сосудам, почкам, увеличение высвобож­дения катехоламинов, гистамина, повышение активности ренина плаз­мы, увеличение экскреции калликреина. Препарат обладает антиагрегантными свойствами, тормозит синтез тромбоксана.

Эффект при приеме гидралазина внутрь начинается через 45 мин, после в/в введения - через 10-20 мин. Пик действия - через 1 ч при приеме внутрь и через 15-30 мин при в/в введении, продолжительность его - 2-6 ч. При в/м введении 10-40 мг препарата начало действия на­блюдается через 20-30 мин. Начальная доза - 25-50 мг 3 раза в день, далее дозу подбирают индивидуально - максимально до 300 мг/сут. Препарат используют в комбинации с БАБ и диуретиками.

Побочные действия гидралазина (тахикардия, покраснение лица, головная боль, волчаночноподобный синдром) прямо связаны с вазодилатацией и вызываемой ею рефлекторной стимуляцией сердца и почек, а также с аутоиммунными реакциями, проявляющимися кли­нически через 6-24 мес.

Противопоказания: язва желудка, выраженный атеросклероз.

Празозин (npamcиол, миниnpecc, адверзутен)

Уменьшает потребность миокарда в кислороде, увеличивает ударный объем при физической нагрузке, не изменяет скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, снижает сопротивление почечных сосудов. В отличие от гидралазина и других пря­мых вазодилататоров он вызывает регрессию гипертрофии миокар­да левого желудочка.

Первую дозу празозина 0,5-1 мг назначают перед сном (опасность ортостатической гипотензии), за несколько дней отменив диуретиkиi. Далее переходят на прием по 1 мг 2-3 раза вдень. С интервалом в 3-5 диен дозу можно увеличить до 6-20 мг/сут.

Гемодинамические эффекты празозина сходны с таковыми у гидралазина и изосорбида динитрата, но они ослабевают с развитием толерантности к препарату.

Бета-адреноблокаторы

Неселективные без собственной симпатомиметической активности – Пропранолол, Тимолол, Нидолол, Соталол, Хлораноол.

Неселективные с собственной симпатомиметической активностью – Окспренолол, Пиндолол, Пенбутолол, Бопиндолол.

Неселективиые с вазодилатирующими свойствами - Картеолол, Карведилол.

Кардиоселективные без собственной симпатомиметической ак­тивности – Атенолол, Meтопролon, Бетаксолол, Бисопролол, Эсмолол, Талинолол.

Кардиоселективные с собственной симнатомиметической активностью - Ацебутолол.

Кардиоселектнвные с вазодилатирующими свойствами – Целипролол, Бевандолол.

Новые различного механизма действия – Небивалол, Флестолол,.

Альфа-бета-адреноблокаторы - Лабеталол, Карведилол, Проксодолол.

После открытия механизма взаимоотношений симпатоадреналовой и ренин-ангиотепзин-альдостероновой систем идея использования БАБ при СИ приобрела прочную патофизиологическую основу. Повыше­ние активности ангиотензина II, обязательное и характерное явление для всех стадий СН, через стимуляцию ATI рецепторов синапсов при­водит к усилению синтеза и смыва норадреналина из постсинаптпческих окончаний. В свою очередь, норадреналин через бета-адренорецепторы стимулирует выработку ренина. Формируется порочный нейро-гуморальный круг, без разрыва которого (с помощью НАПФ и БAБ) невозможно устpaнениe дисфункции сердечной мышцы.

Риск падения сократимости при лечении БАБ реален лишь в первые недели (30 дней) их приема, к третьему месяцу отмечается положительная динамика, достигающая максимума через 6-12 мес. непре­рывного применения. Единственным способом преодоления первого негативного эффекта является назначение малых доз препарата (25% минимальной терапевтической), желательно короткого дей­ствия, с последующим медленным повышением дозы в течение не­скольких недель (метопролол, например, назначают по 6,25-12,5 мг 2-3 раза в день, затем дозу увеличивают до 25-150 мг/сут).

Целесообразно включать БАБ в терапевтический комплекс при некоронарогенных поражениях миокарда, высоком уровне активно­сти симнатоадреналовой системы и упорной тахикардии. Однако назначать их больным с СН следует только тогда, когда есть возможность тщательного наблюдения за ними, особенно в начале лечения.

Наилучшим способом достижения "миокардиальной" разгрузки (ближайшая перспектива улучшения прогноза больных СН) является сочетанная терапия НАПФ и БАБ.

Дальнейшие перспективы использования бета-адреноблокаторов в терапии СН связаны с появлением нового класса соединений, об­ладающих дополнительно альфа-адреноблокирующей активностью, антипролиферативным и антиоксидаитным действием (карведилол).

Пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал)

Является эталонным некардиоселективным бета-блокатором без внутренней активности, обладает мембраностабилизирующей актив­ностью. Начинают обычно с небольших доз (10-20 мг/сут в 2 при­ёма), далее дозу увеличивают до 40-80 мг/сут.

Атенолол (тенормин)

Является эталонным препаратом из группы кардиоселективных бета-адреноблокаторов без собственной симпатомиметической актив­ности. При СН атенолол назначают в начальной дозе 25-50 мг/сут, через 2 нед дозу можно увеличить до 50-100 мг/сут. Препарат часто комбинируют с диуретиками и ингибиторами АПФ. Начало действия через 1 ч, пик действия - через 2-4 ч, длительность действия - 24 ч.

Ацебутолол (сектраль)

Практически не вызывает синдрома отмены, не влияет на липидный спектр крови, обладает мембраностабилизирующей активнос­тью. Начало действия через 1-3 ч, пик действия - через 3-8 ч, дли­тельность действия - 12-24 ч. Назначается по 100 мг/сут в 1 прием, через 1 нед дозу можно увеличить до 200 мг/сут в 2 приёма.

Карведилол

Бета- и альфа-1-блокатор с антиоксидантными свойствами. Сни­жает преднагрузку на сердце, тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию, обладает длительным антигепертензивным и антиангинальным действием, не имеет собственной симпатомиметической активности. тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток. При CH препарат назначается по 25-50 мг 2 раза в сутки.

Heгликозидные инотропные препараты

• Ингибиторы фосфодиэстеразы:

• производиью бипиридина – Амринон, Милринон;

• производные имидазола - Эноксимон, Пироксимол, Фсиоксимон;

• производные бензимидазола - Пимобендан, Адибендан.

• Симпатомиметические амины Адреналин, Норадреналин, Добутамин, Изопротеренол, Пирбуторол, Ксамотерол.

• Допаминергические средства – Допмин, Леводопа, Ибоnамuн, Допексамин.

• Кальциевые сенситизаторы - Левосимендан. Препараты с другим механизмом кардиотонического действия

• Becнаринон, Форсколин.

Первые три группы препаратов характеризуются, главным обра­зом. положительным инотропным и вазодилатирующим эффектами. Для четвертой группы характерно прямое влияние на ионный ток Na и Са через мембрану и антиаритмическое действие.

Негликозидные инотропные препараты высокоэффективные кардиотонические и сосудорасширяющие средства при назначе­нии внутрь и короткими курсами. Однако, улучшая качество жиз­ни, они заметно (на 78%) повышают смертность больных с СИ (ингибиторы фосфодиэстеразы - в 1,39 раза, а симнатомиметические амины - в 2,07 раза!). Для поврежденного миокарда их эффекты, образно говоря, как "хлыст и шпоры для больной ло­шади". Они показаны лишь больным с СН III-IV ФК при отсут­ствии клинического эффекта комбинированной терапии с исполь­зованием диуретиков, СГ, НАПФ и периферических вазодилататоров (в данной ситуации СГ отменяются и назначаются негликозидные инотропные препараты в виде 2-3-недельного кур­са в/в или внутрь).

В клинической практике наиболее часто используются добутамин и допамин.

Добутамин (добутрекс)

Применяют при сниженном почечном кровотоке и сердечном выб­росе, если имеется умеренная гипотония, особенно на фоне синусовой тахикардии и желудочковой аритмии. При СП назначают в дозе 2,5 мкг/кг/мин, затем постепенно увеличивают скорость инфузии до 10-40 мкг/кг/мин в изотоническом р-ре или 5% глюкозе. Приготов­ленный раствор должен быть использован в течение 24 ч.

Допамит (дофамин)

В малых дозах (менее 2 мкг/кг/мин) вызывает дилатацию почеч­ных и мезентериальных сосудов, а в больших проявляет вазоконстрикторный эффект, что требует дополнительного введения вазодилататора (нитропруссида натрия). При рефракторной СН вводят в/в с начальной скоростью 0,5-1 мкг/кг/мин, затем каждые 10-30 мин уве­личивают дозу на 1-2 мкг/кг/мин до достижения желаемого уровня АД и ЧСС. Действие наступает через 5 мин; его пик - через 5-7 мин; продолжительность после прекращения инфузии - менее 10 мин. Пре­парат предпочтителен, когда необходим сильный прессорный эффект и увеличение сердечного выброса при отсутствии синусовой тахи­кардии и значимых желудочковых аритмий.