Метаболизм лекарств

Организм обладает мощной системой удаления (элиминации) чужеродных веществ (ксенобиотиков), попавших в его внутреннюю среду. К их числу относятся и лекарства.

В неизменном виде с мочой экскретируется лишь малая часть препа­ратов, для этого необходима высокая гидрофильность (растворимость в воде) или матый размер молекул. Большинство же лекарств липофильны (жирорастворимы) и, как правило, сильно связаны с белком, поэто­му плохо фильтруются почками. Для того, чтобы вывести эти веще­ства, необходимо сделать их более водорастворимыми в результате хи­мических превращений -метаболизма. В процессе биотрансформации лекарств участвуют многие из тех ферментов, которые используются в синтезе эндогенных соединений (стероидные гормоны, холестерин, жел­чные кислоты) или экскреции эндогенных метаболитов (билирубин).

Протекающие в ходе метаболических превращений реакции мо­гут быть разделены на две фазы биотрансформации.

В фазе I исходное вещество превращается в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы –ОН, -NH или -SH (реакции окисления, восстановления, гидролиза). Если при этом метаболит приобретает достаточную гидрофильность, то легко экскретируется почками. Если нет - подвергается последующей трансформации (II фаза) с помощью реакций соединения (конъюгации) с эндогенными глюкуроновой, серной, уксусной кисло­тами или аминокислотами. Эти реакции приводят к образованию высокорастворимых соединений, которые легко элиминируются. Большин­ство лекарств проходят обе фазы биотрансформации последовательно, однако возможна и обратная последовательность превращений.

Продукты метаболизма часто фармакологически неактивны или менее активны, нежели исходное лекарство, однако могут иметь и более высокую активность, а подчас - даже вызывать токсические эффекты. Некоторые инертные вещества (пролекарства) в процессе метаболизма превращаются в высокоактивные дериваты, обеспечивающие собственно фармакологическое действие.

Главным органом метаболизма является печень, однако ряд ле­карств более интенсивно метаболизируются в кишечнике (хлорпромазин, клоназепам). Определенную роль в элиминации играют лег­кие, кожа, почки.

Хотя биотрансформация лекарств может осуществляться путем спонтанных некатализируемых реакций, в большинстве случаев в роли катализатора выступают специфические клеточные белки - фер­менты. Многие из них располагаются на липофильных мембранах эндонлазматического ретикулума печени и других тканей. При го­могенизации и фракционировании клетки эти мембраны приобре­тают вид везикул, названных микросомами.

В микросомальной фракции локализованы ферменты-монооксидазы, катализирующие реакции окисления (I фаза). На каждую мо­лекулу субстрата (лекарства) расходуется молекула кислорода, один атом из которой соединяется с субстратом, другой - с водородом. Для реакции необходимо присутствие ферментов: цитохрома Р-450, цитохром Р-450 редуктазы, а также восстанавливающего агента (НАДФ*Н) и молекулярного кислорода. Субстратная специфичность цитохрома Р-450 низка, поэтому он может взаимодействовать с ши­роким кругом липофильных соединений - лекарств.

Некоторые вещества при повторном введении могут повышать активность цнтохрома Р-450 путем увеличения скорости синтеза или замедления разрушения. Этот феномен, получивший название индукции, чаше приводит к ослаблению лечебного действия, но, если метаболиты активнее исходного лекарства, индукция может вызывать токсические эффекты. Способностью к индукции обладают барбитураты, рифампицин, противосудорожные средства и др.

Некоторые лекарства обладают способностью ингибировать актив­ность ферментов группы цитохрома Р-450 действием, противополож­ным индукции. Ингибированне цитохрома Р-450 приводит к замедле­нию метаболизма совместно вводимых лекарств и некоторых эндоген­ных веществ (тестостеропа), что чаще приводит к усилению их действия. Хотя результат может быть и обратным, если препарат представляет собой пролекарство. К числу ингибиторов микросомальной системы печени можно отнести некоторые антисекреторные средства (циметидин, омепразол), ряд антибиотиков и химиопренаратов, этанол.

Феномены индукции и ингибирования цитохрома Р-450 объясня­ют некоторые важные механизмы взаимодействия лекарств.

Конечным этапом метаболизма многих лекарств является их конъ­югация с эндогенными соединениями (II фаза). Она осуществляется с помощью ферментов-трансфераз, локализованных в микросомах или в цитозоле гепатоцитов. В качестве эндогенных субстанций мо­гут выступать УДФ-глюкуроновая кислота, ацетил-КоА, глутатиои, S-аденозилметионин и др. Подавляющее большинство конъюгатов неактивны, однако некоторые из них могут быть токсичными, на­пример: ацилглюкурониды неспецифических противовоспалитель­ных средств или N-ацетилат изониазида.

Важную роль в регуляции процессов конъюгации играет питание, обеспечивающее поступление эндогенных участников реакции. При недостаточности процессов конъюгации в крови могут накапливаться токсичные продукты I фазы метаболизма. Типичным примером такой ситуации может быть метаболизм некоторых канцерогенов, когда в ре­зультате самоиндукции ускоряется их окисление, а конъюгация отно­сительно запаздывает. Этому способствует дефицит эндогенного учас­тника конъюгации - глутатиона. Накапливающиеся в крови продукты окисления (эпоксиды) оказывают токсическое действие.

Метаболизм некоторых лекарств существенно изменяется при за­болеваниях печени. Эти лекарства даже в обычных дозах могут выз­вать интоксикацию у пациента с тяжелым поражением печени. При нарушении печеночного кровотока (портальная гипертензия, недо­статочность кровообращения) значительно замедляется метаболизм лекарств, клиренс которых определяется интенсивностью кровото­ка через печень. Выраженность этих изменений трудно предвидеть и оценить количественно.