Этиология
Ионизирующая радиация – излучение выше 100 раз вызывает увеличение заболеваемости острыми и хроническими лейкозами. Под влиянием ионизирующей радиации возможно развитие хромосомных аномалий в бластных клетках, что имеет большое значение в патогенезе лейкозов.
Химические вещества – бензол и другие ароматические углеводороды, которые легко проникают в организм через легкие и кожу. Хроническое воздействие бензола имеет место при длительном курении. В 24% случаев смерть от миелоидного лейкоза связана с курением сигарет. Выкуривание более 40 сигарет в день вызывает хромосомные аномалии. Бензол оказывает непосредственное токсическое действие на костный мозг. В последние годы особое внимание уделяется пестицидам и гербицидам в риске развития лейкозов. Установлена роль химиотерапевтических препаратов, таких как, хлорамбуцил, циклофосфамид и др., способных вызывать хромосомные аномалии.
Вирусная инфекция – доказана роль герпес-вируса Эпштейна-Барре в развитии лимфомы Беркитта. Особое внимание уделяется роли ретровирусов в развитии лимфолейкоза. В геноме этих вирусов существуют специфические гены, отвечающие за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную. Это онкогены. Они родственные генетическим локусам клеток человека, в том числе гемопоэтических. Гены нормальных клеток человека становятся потенциальными онкогенами, после того как произойдет их взаимодействие с вирусом.
Механизм: геном ретровируса представлен РНК, в ретровирусе содержится фермент обратная транскриптаза, с ее помощью вирус синтезирует ДНК и на нее «переписывает» всю генетическую информацию, закодированную в РНК. Далее ДНК проникает в ядро инфицированной клетки (гемопоэтической), встраивается в ее геном, тем самым заставляет ее интенсивно пролиферировать, нарушая процесс дифференциации.
Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии: генетические дефекты развития лейкозов (болезнь Дауна, болезнь Луи-Барр, синдром Олдрига). У больных лейкозами обнаруживают хромосомные аномалии (остром миелолейкозе - у 80-90%, при хроническом миелолейкозе – у 50% больных).
Наследственная предрасположенность играет определенную роль в развитии лейкозов. Частота развития острого лейкоза у обоих близнецов составляет до 25%. В родословных семьях установлен доминантный тип наследования заболевания.
Описаны редкие случаи врожденного лейкоза.
Патогенез
Общепризнанной является клоновая теория патогенеза гемобластозов, согласно которой лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей гемопоэтической клетки-предшественницы. Основными свойства миелолейкозных клеток является их неспособность к дифференциации и способность к чрезмерной пролиферации и накоплению в большом количестве в костном мозге.
Лейкозы в своем развитии проходят 2 этапа: первое – образование доброкачественной моноклоновой опухоли; второй – формирование злокачественной опухоли с признаками поликлоновой трансформации. Вследствие повторных мутаций опухолевых клеток появляются новые субклоны, характеризующиеся чрезвычайно высокой способностью к мутациям, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной. Опухолевые клетки интенсивно пролиферируют, но одновременно утрачивают способность к дифференциации. Далее опухолевый клон развивается по законам прогрессии:
Угнетение нормальных ростков кроветворения в костном мозге;
Замена в опухолевой массе дифференцированных клеток бластами, которые теряют способность к дифференциации и нередко вообще становятся морфологически и цитохимически недифференцирован -
ными;
Появление способности лейкозных клеток расти и размножаться вне органов кроветворения (метастазирование);
Уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатической терапии.
В патогенезе лейкозов большую роль играет нарушение апоптоза.
Апоптоз – генетически запрограммированная клеточная смерть. «Все клетки многоклеточного организма и некоторые одноклеточные несут в себе генетически детерминированную программу самоубийства» (от греческого: аро – полное, ptosis – падение, утрата). Задачей апоптоза является освобождение от старых или появившихся в избытке клеток, а так же с нарушением дифференциации и повреждением генетического материала. После окончания апоптоза расположенные вблизи фагоциты поглощают оставшиеся фрагменты клеток без развития воспаления.
В настоящее время известны гены, регулирующие апоптоз. Гены BCL – 2 и ВАД, Р – 53, стимулируют апоптоз. Ингибиторы апоптоза – нейтральные аминокислоты, цинк, эстрогены, андрогены. В настоящее время установлено, что в регуляции апоптоза клеток крови огромную роль играют цитокины, имеющие отношение к нормальному кроветворению. Подавление апоптоза лежит в основе формирования опухолевого клона и метастазир
Схема патогенеза лейкоза.
Ионизирующая
радиация
Бензол, пестициды,
цитостатики и др. химические вещества
Онковирусы
Наследственные
факторы, хромосомные аномалии
Проонкогены
Онкогены
Соматическая
мутация клеток- предшественниц
кроветворной или лимфоидной
ткани
Нарушение системы иммунитета
Нарушение апоптоза
Нарушение
пролиферации клеток с
сохранением
дифференцировки (доброкачественный
опухолевый рост)
Вторичные мутации,
связанные с нестабильностью клеточного
генома
Нарушение
пролиферации и дифференциации
(злокачественный опухолевый
рост)
Лейкемическая
инфильтрация органов и
тканей, лимфоидных органов
Пролиферация в
костном
мозге, накопление
массы опухолевых
клеток
Вытеснение
нормального кроветворения
Аутоиммунные
осложнения
Инфекционно-воспалительные
осложнения
Клинико-гематологические
проявления лейкоза
вания опухоли. Установлено, что подавление апоптоза способствует нарушению противоопухолевого иммунитета. Большую роль в развитии лейкоза играет нарушение иммунных механизмов защиты. При лейкозе деятельность иммунной системы нарушена, и клетка-мутант не уничтожается. Кроме того, нарушение системы иммунной защиты способствует развитию у больных лейкозами различных инфекционно-воспалительных заболеваний и аутоиммунных осложнений.
Интенсивно пролиферирующий лейкозный клон резко сокращает красный и мегакариоцитарный ростки, что приводит к развитию важнейших клинических синдромов лейкоза – анемии и тромбоцитопении с геморрагическими проявлениями.