Формулярные статьи к протоколу ведения больных «эпилепсия» вальпроевая кислота

1. Международное непатентованное название. Вальпроевая кислота.

2. Основные синонимы. Апилепсин, Ацедипрол, Депакин, Депакин 300 энтерик, Депакин хроно, Дипромал, Конвулекс, Конвульсофин, Орфирил, Энкорат.

3. Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на центральную нервную систему (Противосудорожные средства).

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Противоэпилептический, антиманиакальный, антимигренозный фармакологические эффекты.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Установлена эффективность в лечении эпилепсии различного генеза, генерализованных и парциальных припадков (препарат выбора), синдромов Веста, Леннокса-Гасто, фебрильных судорог у детей, препарат второго ряда при маниакально-депрессивном психозе с биполярным течением, не поддающемся лечению препаратами лития.

При сравнении с карбамазепином и фенитоином в качестве монотерапии не получено различий по степени противоэпилептического эффекта. Уровень убедительности доказательств А.

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований.

Расчеты затрат на лечение эпилепсии вальпроатами, определение коэффициента «затраты-эффективность», проведенные в зарубежных исследованиях, показали экономическую обоснованность их применения. (Brodie M.J., Dichter M.A. 1997, Arroyo S., Fossas P., et al,. 2000).

Ориентировочная цена за 1 таблетку (300 мг) от 3,62. до 9,35 руб.

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие. Механизм действия связан с повышением содержания гамма-аминомасляной кислоты в центральной нервной системе (за счет ингибирования гамма-аминомасляной кислоты - трансферазы, а также с уменьшением обратного захвата гамма-аминомасляной кислоты в тканях головного мозга), в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга. По другой гипотезе, действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект гамма-аминомасляной кислоты. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями в проводимости калия. Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью. Высоко эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах, мало - при психомоторных припадках. Абсорбция - высокая, пища незначительно снижает скорость абсорбции; биодоступность - 100%. TC_max капсул и сиропа - 1-4 ч, таблетки - 3-4 ч, таблетки с контролируемым взаимодействием - 2-8 ч, при в/в введении - к концу часовой инфузии. Css достигается на 2-4 сут приема (зависит от интервалов между приемами). Терапевтические концентрации в плазме крови колеблются в пределах 50-150 мг/л. Фармакологические и терапевтические эффекты при применении форм с контролируемым высвобождением не всегда зависят от концентрации в плазме. Объем распределения - 0,2 л/кг. Связь с белками - 90-95% при концентрации в плазме крови до 50 мг/л и снижается до 80-85% при концентрации 50-100 мг/л (при уремии, гипотротеинемии и циррозе связывание с белками снижено). Проникает через плацентарный барьер и гематоэнцефалический; выделяется с грудным молоком (концентрация в грудном молоке составляет 1-10% концентрации в плазме крови матери). Содержание в спинальной жидкости коррелирует с величиной не связанной с белками фракции. Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени, T_1/2 - 8-22 ч. Является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р₄₅₀.

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты (в виде конъюгатов, продуктов окисления, в т. ч. кетометаболитов) выводятся почками; небольшие количества выводятся с фекалиями и с выдыхаемым воздухом.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов, у больных с нарушением функции печени, пожилых больных и детей до 18 мес может быть значительно длительнее.

Пролонгированная форма характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, медленной абсорбцией, более низкой (на 25%), но относительно более стабильной концентрацией в плазме между 4 и 14 ч.

8. Показания. Эпилепсия различного генеза, генерализованные и парциальные припадки.

Эпилептические припадки на фоне органических заболеваний мозга. Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).

Изменения характера и поведения (обусловленные эпилепсией).

Фебрильные судороги (у детей), тики.

Маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами лития или другими лекарственными средствами.

9. Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, острый и хронический гепатит, нарушения функции поджелудочной железы, порфирия, геморрагический диатез, тромбоцитопения, беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (до 3 лет, кроме сиропа).

С осторожностью - аплазия костного мозга; органические заболевания головного мозга или заболевания печени в анамнезе; гипопротеинемия, почечная недостаточность, беременность (поздние сроки).

10. Критерии эффективности. Снижение частоты эпилептических припадков, электроэнцефалография – уменьшение выраженности эпилептической активности.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Начальная доза при монотерапии для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 5-15 мг/кг/сут, затем эту дозу постепенно повышают на 5-10 мг/кг/нед. Максимальная доза - 30 мг/кг/сут (может быть увеличена при возможности организации контроля за концентрацией в плазме до 60 мг/кг/сут).

При комбинированной терапии у взрослых - 10-30 мг/кг/сут с последующим повышением дозы на 5-10 мг/кг/нед.

В/в струйно, по 400-800 мг или в/в капельно, из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36, 48 ч. При решении перейти на в/в введение после перорального применения, первое введение проводят в дозе 0,5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

У пациентов, не получавших лечения другими противоэпилептическими средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 нед. Пациентам, которые получают другие противоэпилептические средства, перевод на прием вальпроевой кислотой следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 нед. Затем проводят постепенную отмену других противоэпилептических средств.

Отмена препарата должна производиться под контролем врача и возможна только при отсутствии эпилептических припадков на протяжении не менее 3-х лет и эпилептической активности на электроэнцефалографии.

12. Передозировка. Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома (на электроэнцефалографии увеличение медленных волн и фоновой активности). Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала. Во время лечения необходимо проведение контроля активности "печеночных" трансаминаз, билирубина, картины периферической крови, тромбоцитов крови, состояния системы свертывания крови, амилазы каждые 3 мес.

Возможна комбинация с другими противоэпилептическими средствами.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии. У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия (особенно до 2 лет).

При развитии спонтанных гематом и кровотечений и возникновении таких симптомов, как выраженная слабость, летаргическое состояние, отечность, рвота и желтуха, следует немедленно прекратить применение препарата.

14. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. Применение при беременности не рекомендуется. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Детям при массе тела менее 25 кг средняя суточная доза при монотерапии - 15-45 мг/кг, максимальная - 50 мг/кг. В зависимости от возраста: новорожденным - 30 мг/кг, от 3 до 10 лет - 30-40 мг/кг/сут, до 1 года - в 2 приема, у более старших в 3 приема. При комбинированной терапии - 30-100 мг/кг/сут.

Детям при массе тела менее 20 кг не следует применять таблетки с контролируемым высвобождением.

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия (особенно до 2 лет). При почечной недостаточности не применяется.

У пожилых пациентов метаболизм ряда противоэпилептические препаратов, в том числе вальпроатов снижен, и, в сравнении со взрослыми пациентами молодого возраста, аналогичные дозы препаратов создают более высокую их концентрацию в крови, что обусловливает необходимость тщательного титрования дозы. Начальная доза противоэпилептических препаратов у пожилых должна быть на 30-50% уменьшена (по сравнению с молодыми пациентами).

У пожилых пациентов необходим учет взаимодействия вальпроатов с другими лекарствами, в том числе противоэпилептическими препаратами (большинство противоэпилептические препаратов взаимно снижают концентрацию друг друга в сыворотке крови, ислючения: при параллельном приеме вальпроатов и ламотриджина период полувыведения ламотриджина увеличивается до 60 ч, у габапентина, леветирацетама лекарственное взаимодействие в другими противоэпилептическими препаратами практически отсутствует).

Кроме того, у пожилых необходимо учитывать заболевания, вызвавшие парциальную эпилепсию, сопутствующую патологию, возможную гипоальбуминемию, и возрастные изменения абсорбции лекарств.

Необходимо помнить о возможности возникновения тремора у пожилых при применении вальпроатов.

Вальпроаты противопоказаны при острых заболеваниях печени. При наличии хронических заболеваний печени необходимо более медленное титрование дозы и контроль печеночных проб и уровня протромбина 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев приема препарата.

При наличии у больного нарушении функции почек необходимо более медленное титрование дозы.

15. Побочные эффекты и осложнения. Редко - изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, энцефалопатия, дизартрия, энурез, ступор, нарушение сознания, кома; диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами; тошнота, рвота, гастралгия, анорексия или повышение аппетита, диарея, гепатит; редко - запоры, панкреатит, вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 мес лечения, чаще на 2-12 нед); анемия, лейкопения; тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена, агрегации тромбоцитов и свертываемости крови; снижение или увеличение массы тела; периферические отеки, алопеция; гиперкреатининемия, гипераммониемия, гиперглицинемия, гипербилирубинемия, незначительной повышение активности "печеночных" трансаминаз, лактатдегидрогеназы (дозозависимое); дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея; аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона.

16. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При одновременном применении вальпроевой кислоты с этанолом и другими препаратами, угнетающими центральную нервную систему, возможно усиление депрессии центральной нервной системы; с барбитуратами или примидоном - повышение их концентрации в плазме крови; с салицилатами - усиление эффектов вальпроевой кислоты (вытеснение из связи с белками плазмы).

При совместном применении с фенобарбиталом, фенитоином (и, возможно, другими противоэпилептическими средствами - производными гидантоина), карбамазепином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (ускорение метаболизма).

Сочетание с антикоагулянтами (производные кумарина и индандиона), гепарином, тромболитическими средствами и антиагрегантами (производные ацетилсалициловой кислоты и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов) увеличивает риск развития кровотечений.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой, в дополнение к усилению депрессии центральной нервной системы, следующие препараты могут снижать порог судорожной активности: трициклические антидепрессанты, бупропион, клозапин, галоперидол, локсапин, мапротилин, молиндон, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиазины, пимозид, тиоксантены.

Одновременный прием трициклических антидепрессантов (имипрамин) или фенитоина может вызвать генерализованные эпилептические припадки, клоназепама - абсанс.

Этанол и другие гепатотоксичные средства увеличивают вероятность поражения печени.

Вальпроевая кислота усиливает эффекты, в т.ч. побочные, других противоэпилептических препаратов (фенитоин, ламотриджин), антидепрессантов, нейролептиков, транквилизаторов, барбитуратов, ингибиторов моноаминооксидазы, тимолептиков, этанола.

Вальпроевая кислота не вызывает индукции печеночных ферментов и не снижает эффективности пероральных контрацептивов.

Фелбамат повышает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме на 35-50% (необходима коррекция дозы).

Вальпроевая кислота увеличивает T_1/2 ламотриджина (ингибирует ферменты печени, вызывает замедление метаболизма ламотриджина, вследствие чего T_1/2 его удлиняется до 70 ч у взрослых и до 45-55 ч - у детей).

Снижает клиренс зидовудина на 38%, при этом T_1/2 не изменяется.

17. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

18. Предостережения и информация для пациента. В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо тщательно соблюдать режим приема препаратов, т.к. их резкая отмена может привести к рецидиву припадков. При возникновении побочных эффектов необходимо информировать лечащего врача.

19. Дополнительные требования к информированному согласию пациента. Пациент должен дать согласие на лечение возможных осложнений.

20. Формы выпуска, дозировка. Капли для приема внутрь 300 мг/мл (флаконы темного стекла) – 60 мл (в комплекте с капельницей); таблетки покрытые кишечно-растворимой оболочкой 150, 300 мг; сироп (флаконы) 50 мг/мл - 100 мл; таблетки (упаковки ячейковые контурные) 300 мг; лиофилиз. порошок для приготовления раствора для инъекций (ампулы 4 мл) 400 мг (в комплекте с растворителем – вода для инъекций (ампулы); сироп (флаконы темного стекла) 5,7% - 150 мл (в комплекте с мерной ложкой); таблетки c кишечнорастворимой оболочкой 300 мг; таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой (флаконы полипропиленовые) 300 мг, 500 мг; таблетки покрытые оболочкой 200 мг; раствор-капли для приема внутрь (флаконы) 300 мг/мл – 100 мл; капсулы 150, 300, 500 мг; сироп для детей (флаконы) 50 мг/мл - 100 мл; таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой 150, 300, 600 мг; таблетки покрытые кишечнорастворимой оболочкой с контролируемым высвобождением 300 мг; сироп (флаконы) 300 мг/5 мл - 250 мл.

Фирмы: KRKA d.d., Словения; San Pharmaceutical Industries Ltd, Индия; Desitin Arzneimittel Dresden GmbH, Германия; Arzneimittelwerk Dresden GmbH, Германия; Gerot Pharmazeutika GmbH, Австрия; ICN Polfa Rzeszow S.A., Польша; Sanofi Winthrop, Франция.

21. Особенности хранения. В недоступном для детей месте.

ДИАЗЕПАМ

1. Международное непатентованное название. Диазепам.

2. Основные синонимы. Апаурин, Апо-Диазепам, Валиум Рош, Диазепам, Диазепам Деситин, Диазепам Никомед, Диазепам – Ратиофарм, Диазепам – Тева, Диазепекс, Диапам, Калмпоуз, Реланиум, Седуксен, Сибазон, Фаустан 5.

3. Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на центральную нервную систему (Анксиолитики (транквилизаторы)).

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Анксиолитическое средство (транквилизатор) бензодиазепинового ряда. Оказывает седативно-снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Достоверное уменьшение симптомов тревожно-фобического синдрома. При хронической головной боли напряжения применение диазепама по данным 1 небольшого рандомизированного клинического исследования дало умеренный эффект по сравнению с плацебо. Уровень убедительности доказательств В.

Эффективен для премедикации (уровень убедительности доказательств В, С) и комбинированного наркоза (уровень убедительности доказательств В), купирования эпилептических припадков (уровень убедительности доказательств В), эпилептического статуса (уровень убедительности доказательств В), препарат второго выбора после магнезии, в лечении эклампсии (уровень убедительности доказательств А).

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Ориентировочная цена за 1 таблетку (5 мг) от 0, 43 до 0, 85 руб.

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. Усиливает ингибирующее действие гамма-аминомасляной кислоты (медиатор пре- и постсинаптического торможения во всех отделах центральной нервной системы) на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, расположенные в аллостерическом центре постсинаптических гамма-аминомасляной кислоты - рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга; уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит полисинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса, и проявляется уменьшением симптоматики невротического происхождения (тревоги, страха).

Основной механизм снотворного действия заключается в угнетении клеток ретикулярной формации ствола головного мозга. Уменьшает воздействие эмоциональных, вегетативных и моторных раздражителей, нарушающих механизм засыпания. Противосудоржное действие реализуется путем усиления пресинаптического торможения. Подавляется распространение элиптогенной активности, но не снимается возбужденное состояние очага.

Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных путей (в меньшей степени и моносинаптических).

Обладая умеренной симпатолитической активностью, может вызывать снижение артериального давления и расширение коронарных сосудов. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналовые и парасимпатические (в т.ч. вестибулярные) пароксизмы.

На продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства) практически не влияет, редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.

При абстинентном синдроме при хроническом алкоголизме вызывает ослабление острого состояния ажитации, тремора, негативизма, а также острого алкогольного делирия и галлюцинаций.

Терапевтический эффект у больных кардиалгиями, аритмиями и парестезиями наблюдается к концу первой нед.

Абсорбция - высокая. После приема внутрь всасывается около 75%, при в/м введении всасывание может быть медленным и непостоянным (зависит от места введения); при введении в дельтовидную мышцу - абсорбция быстрая и полная. При ректальном введении всасывание - быстрое. Биодоступность - 90%. TC_max – 0,5-2 ч (при приеме внутрь), 0,5-1,5 ч (в/м) и в пределах 0,25 ч (в/в); Css достигается при постоянном приеме через 1-2 нед.

Диазепам и его метаболиты проникают через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер, обнаруживаются в грудном молоке в концентрациях, соответствующих 1,10 части концентраций в плазме. Связь с белками плазмы - 98%.

Метаболизируется в печени 98-99% до фармакологически очень активных производных (десметилдиазепам) и менее активных (темазепам и оксазепам).

Выводится почками - 70% (в виде глюкуронидов), в неизмененном виде 1-2% и менее 10% - с каловыми массами. Выведение имеет двухфазный характер: за первоначальной фазой быстрого и обширного распределения (T_1/2 - 3 ч), следует продолжительная фаза (T_1/2 - 20-70 ч). T_1/2 десметилдиазепама - 30-100 ч, темазепама – 9,5-12,4 ч и оксазепама - 5-15 ч.

T_1/2 может удлиняться у новорожденных (до 30 ч), пациентов пожилого и старческого возраста (до 100 ч) и у больных с печеночно-почечной недостаточностью (до 4 сут).

При повторном применении накопление диазепама и его активных метаболитов значительное. Относится к бензодиазепинам с длительным T_1/2, выведение после прекращения лечения - медленное, т.к. метаболиты сохраняются в крови в течение нескольких дней или даже нед.

V.Показания. Невроз (особенно в сочетании с тревожным синдромом), неврастения. Психоз, реактивная депрессия, ипохондрия, дисфория (в составе комбинированной терапии в качестве дополнительного средства). Спазм скелетных мышц при местной травме; спастические состояния, связанные с поражением головного или спинного мозга (церебральный паралич, атетоз, столбняк); артроз, сопровождающийся напряжением скелетных мышц; вертебральный синдром, стенокардия, головная боль напряжения. Абстинентный алкогольный синдром: тревожность, напряженность, тревожность (или вегетативные эквиваленты этих нарушений); психоневроз, транзиторные реактивные состояния. Токсикоз беременности; эпилептический статус; экзема и другие заболевания, сопровождающиеся зудом, раздражительностью. Болезнь Меньера. Отравления диэтиламид лизергиновой кислотой (ЛСД). Премедикация перед оперативными вмешательствами и эндоскопическими манипуляциями, общей анестезией. Для парентерального введения: премедикация перед общей анастезией; в качестве компонента комбинированной общей анестезии; инфаркт миокарда (в составе комплексной терапии); двигательное возбуждение различной этиологии в неврологии и психиатрии; параноидально-галлюцинаторные состояния; эпилептические припадки (купирование); облегчение родовой деятельности.

8. Противопоказания. Гиперчувствительность, кома, шок, острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненных функций, острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на центральную нервную систему (наркотические, снотворные и психотропные средства), миастения, закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность); прогрессирование дыхательной недостаточности, острая дыхательная недостаточность, тяжелая депрессия (могут отмечаться суицидальные наклонности); абсанс или синдром Леннокса-Гасто (при в/в введении способствует возникновению тонического эпилептического статуса), беременность (особенно I триместр), период лактации, младенческий возраст (до 5 нед).

С осторожностью - эпилепсия или эпилептические припадки в анамнезе (начало лечения диазепамом или его резкая отмена могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса), печеночная или почечная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинез, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психотропными препаратами, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое), пожилой возраст.

9. Критерии эффективности. При неврозе уменьшение тревожно-фобических проявлений, улучшения качества и продолжительности сна.

10. Принципы подбора, изменения дозы и отмены. Доза рассчитывается индивидуально, в зависимости от состояния больного, клинической картины заболевания, чувствительности к препарату. В качестве анксиолитического средства назначают внутрь, по 2,5-10 мг 2-4 раза в сут.

При неврозах, истерических или ипохондрических реакциях, состояниях дисфории различного генеза, фобиях - по - 5-10 мг 2-3 раза в сут. При необходимости доза может быть увеличена до 60 мг/сут. При алкогольном абстинентном синдроме - 10 мг 3-4 раза в сут в первые 24 ч, с последующим уменьшением до 5 мг 3-4 раза в сут. Пожилым, ослабленным больным, а также пациентам с атеросклерозом в начале лечения - внутрь, по 2 мг 2 раза в сут, при необходимости увеличивают до получения оптимального эффекта. Работающим больным рекомендуется принимать по 2,5 мг 1-2 раза в сут или 5 мг (основную дозу) вечером.

Спастические состояния центрального происхождения при неврологических заболеваниях - внутрь, по 5-10 мг 2-3 раза в сут; вертебральный синдром – до 4 раз в сут.

В составе комплексной терапии инфаркта миокарда: начальная доза - 10 мг в/м, затем внутрь, по 5-10 мг 1-3 раза в сут; премедикация в случае дефибрилляции - 10-30 мг в/в медленно (отдельными дозами). Преэклампсия - начальная доза - 10-20 мг в/в, затем по 5-10 мг внутрь 3 раза в сут; эклампсия - во время криза - в/в 10-20 мг, затем при необходимости в/в струйно или капельно, не более 100 мг/сут. С целью облегчения родовой деятельности при раскрытии шейки матки на 2-3 пальца - в/м 20 мг.

Премедикация - накануне операции, вечером - 10-20 мг внутрь; подготовка к операции - за 1 ч до начала анестезии в/м взрослым - 10-20 мг, детям – 2,5-10 мг; введение в анестезию - в/в 0,2-0,5 мг/кг; для кратковременного наркотического сна при сложных диагностических и лечебных вмешательствах в терапии и хирургии - в/в взрослым - 10-30 мг, детям – 0,1-0,2 мг/кг.

При двигательном возбуждении вводят в/м или в/в 10-20 мг 1-3 раза в сут. При травматических поражениях спинного мозга, сопровождающихся спастической параплегией или гемиплегией, хорее - в/м взрослым в начальной дозе 10-20 мг, детям - 2-10 мг.

При эпилептическом статусе - в/в в начальной дозе 10-20 мг, в последующем, при необходимости - 20 мг в/м или в/в капельно. При необходимости в/в капельного введения (не более 4 мл), разводят в 5-10% растворе глюкозы или в 0,9% растворе натрия хлорида.

Для купирования выраженного мышечного спазма - в/в однократно или двукратно 10 мг. Столбняк: начальная доза – 0,1-0,3 мг/кг в/в с интервалами 1-4 ч, или в виде в/в вливания 4-10 мг/кг/сут.

Ректально, как противоэпилептическое средство (эпилептический статус и тяжелые повторные эпилептические припадки) – 0,15-0,5 мг/кг до максимальной дозы - 20 мг. Дети – 0,2-0,5 мг/кг, пожилые пациенты – 0,2-0,3 мг/кг.

11. Передозировка. Симптомы: сонливость, спутанность сознания, парадоксальное возбуждение, снижение рефлексов, арефлексия, оглушенность, сниженная реакция на болевые раздражения, глубокий сон, дизартрия, атаксия, нарушение зрения (нистагм), тремор, брадикардия, одышка или затрудненное дыхание, апноэ, выраженная слабость, снижение артериального давления, коллапс, угнетение сердечной и дыхательной деятельности, кома. Лечение: промывание желудка, форсированный диурез, прием активированного угля. Симптоматическая терапия (поддержание дыхания и артериального давления), искусственная вентиляция легких. В качестве специфического антагониста используют флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен.

12. Предостережения и информация для медицинского персонала. При почечной или печеночной недостаточности и длительном лечении необходим контроль за картиной периферической крови и "печеночными" ферментами.

Недопустимо резкое прекращение лечения из-за риска возникновения "синдрома отмены" (головные и мышечные боли, тревожность, напряженность, спутанность сознания, раздражительность; в тяжелых случаях - дереализация, деперсонализация, гиперакузия, светобоязнь, тактильная гиперчувствительность, парестезии в конечностях, галлюцинации и эпилептические припадки).

Начало лечения диазепамом или его резкая отмена у больных эпилепсией или с эпилептическими припадками в анамнезе могут ускорять развитие припадков или эпилептического статуса.

При возникновении у больных таких необычных реакций, как повышенная агрессивность, острые состояния возбуждения, тревожность, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон, лечение следует прекратить.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз, значительной длительности лечения, у пациентов, ранее злоупотреблявших этанолом или лекарственными средствами. Без особых указаний не следует применять длительно. Во избежание выпадения препарата в осадок в растворе следует использовать не менее 250 мл инфузионного раствора, быстро и тщательно перемешивать полученный раствор. В/в раствор диазепама необходимо вводить медленно, в крупную вену, по крайней мере в течение 1 мин на каждые 5 мг (1 мл) препарата. Не рекомендуется проводить непрерывные в/в инфузии - возможно образование осадка и адсорбция препарата поливинилхлоридными материалами инфузионных баллонов и трубок. Антагонист бензодиазепинов флумазенил не показан больным эпилепсией, которые получали лечение бензодиазепинами. У таких больных антагонистическое действие по отношению к бензодиазепинам может спровоцировать развитие эпилептических припадков.

13. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточности функции печени, почек и др. В период беременности применяют только в исключительных случаях и только по жизненным показаниям. Оказывает токсическое действие на плод и увеличивают риск развития врожденных пороков при применении в I триместре беременности. Прием терапевтических доз в более поздние сроки беременности может вызвать угнетение центральной нервной системы новорожденного. Постоянное применение во время беременности может приводить к физической зависимости - возможны симптомы отмены у новорожденного.

Дети, особенно в младшем возрасте, очень чувствительны к угнетающему центральной нервной системы действию бензодиазепинов. Новорожденным не рекомендуется назначать препараты, содержащие бензиловый спирт - возможно развитие смертельного токсического синдрома, проявляющегося метаболическим ацидозом, угнетением центральной нервной системы, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, гипотензией и, возможно, эпилептическими припадками, а также внутричерепными кровоизлияниями.

Использование (особенно в/м или в/в) в дозах выше 30 мг в течение 15 ч до родов или во время родов может вызывать у новорожденного угнетение дыхания (до апноэ), снижение мышечного тонуса, снижение АД, гипотермию, слабый акт сосания (так называемый "синдром вялого ребенка") и нарушение метаболизма в ответ на холодовой стресс.

При психосоматических и реактивных расстройствах, спастические состояния центрального происхождения назначают с постепенным увеличением дозы (начиная с низких доз и медленно увеличивая их до оптимальной дозы, хорошо переносимой больным), суточная доза (может быть разделена на 2-3 приема, причем основная, самая большая доза - принимается вечером): внутрь, до 6 мес применять не рекомендуется, от 6 мес и старше - 1-2,5 мг, или по 40-200 мкг/кг, или по 1.17-6 мг/м², 3-4 раза в сут.

Внутрь, от 1 года до 3 лет - 1 мг, от 3 до 7 лет - 2 мг, от 7 лет и старше - 3-5 мг. Суточные дозы, соответственно - 2, 6 и 8-10 мг.

Эпилептический статус и тяжелые повторные эпилептические припадки: дети от 30 дней до 5 лет - в/в (медленно) 0,2-0,5 мг каждые 2-5 мин до максимальной дозы 5 мг, от 5 лет и старше - 1 мг каждые 2-5 мин до максимальной дозы 10 мг; при необходимости лечение можно повторить через 2-4 ч. Мышечная релаксация, столбняк: дети от 30 дней до 5 лет - в/м или в/в 1-2 мг, от 5 лет и старше - 5-10 мг, при необходимости дозу можно повторять каждые 3-4 ч.

Пациентам пожилого и старческого возраста лечение следует начинать с половины обычной дозы для взрослых, постепенно повышая ее. Парентерально при тревожных состояниях вводят в/в в начальной дозе 0,1-0,2 мг/кг, инъекции повторяют каждые 8 ч до исчезновения симптомов, затем переходят на пероральный прием.

VI.Побочные эффекты и осложнения. Сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, нарушение концентрации внимания, атаксия, дезориентация, неустойчивость походки и плохая координация движений, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций, антероградная амнезия (развивается более часто, чем при приеме других бензодиазепинов); редко - головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, оцепенение, спутанность сознания, дистонические экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), слабость, мышечная слабость в течение дня, гипорефлексия, дизартрия, смазанность речи; крайне редко - парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, психомоторное возбуждение, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, острое возбуждение, раздражительность, тревожность, бессонница); нейтропения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения; : сухость во рту или гиперсаливация, изжога, икота, гастралгия, тошнота, рвота, анорексия, запор; нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочных фосфатаз, желтуха; сердцебиение, тахикардия, снижение ад (при парентеральном введении); недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек, повышение или снижение либидо, дисменорея; тератогенность (особенно i триместр), угнетение центральной нервной системы, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли препарат; в месте введения - флебит или венозный тромбоз (краснота, припухлость или боль в месте введения); аллергические реакции (кожная сыпь, зуд); привыкание, лекарственная зависимость; редко - угнетение дыхательного центра, нарушение функции внешнего дыхания, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела.

При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром "отмены" (раздражительность, головная боль, тревожность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушение сна, дисфория, спазм гладких мышц внутренних органов и скелетной мускулатуры, деперсонализация, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, расстройства восприятия, в т.ч. гиперакузия, парестезия, светобоязнь, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко - острый психоз). При применении в акушерстве - у доношенных и недоношенных детей - мышечная гипотензия, гипотермия, диспноэ.

14. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Усиливает угнетающее действие на центральную нервную систему этанола, седативных и антипсихотических средств, антидепрессантов, анальгетиков, анестезирующих средств, миорелаксантов.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин, пероральные контрацептивы, эритромицин, дисульфирам, флуоксетин, изониазид, кетоконазол, метопролол, пропранолол, пропоксифен, вальпроевая кислота) удлиняют T_1/2 и усиливают действие.

Индукторы микросомальных ферментов печени - уменьшают эффективность.

Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию психологической зависимости.

Антацидные средства уменьшают скорость всасывания диазепама из желудочно-кишечного тракта, но не степень абсорбции.

Гипотензивные средства могут усиливать выраженность снижения АД.

Клозапин - возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении с низкополярными сердечными гликозидами - возможно увеличение концентрации последних в сыворотке крови и развитие дигиталисной интоксикации (в результате конкуренции за связь с белками плазмы).

Снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Омепразол удлиняет время выведения диазепама.

Ингибиторы МАО, аналептики, психостимуляторы - снижают активность.

Премедикация диазепамом позволяет снизить дозу фентанила, требующуюся для вводного наркоза, и уменьшить время, необходимое для "выключения" сознания с помощью индукционных доз.

Потенциально возможно повышение токсичности зидовудина.

Рифампин может усиливать выведение диазепама и понижать его концентрации в плазме крови.

Теофиллин (применяемый в низких дозах) может уменьшать или даже извращать седативное действие.

Фармацевтически несовместим в одном шприце с другими препаратами.

15. Применение лекарства в составе сложных лекарственных средств. Не применяется.

16. Предостережения и информация для пациента. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В процессе лечения больным категорически запрещается употребление этанола.

Отмена препарат строго под контролем врача.