1. Международное непатентованное название. Фенитоин.

2. Основные синонимы. Дифенин.

3. Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на центральную нервную систему (Противосудорожные средства).

4. Основное фармакотерапевтическое действие и эффекты. Противоэпилептическое действие фенитоина связано, в основном, с влиянием на вольтаж-зависимые натриевые каналы. Препарат также уменьшает амплитуду синаптического потенциала.

5. Краткие сведения о доказательствах эффективности. Уровень убедительности доказательств А. Эффективен, но не является препаратом выбора вследствие нелинейной фармакокинетики и достаточно выраженных побочных эффектов фенитоина (и особенно производимого в нашей стране его варианта – дифенина).

6. Краткие результаты фармакоэкономических исследований. Расчеты затрат на лечение эпилепсии фенитоином, определение коэффициента «затраты-эффективность», показали, что фенитоин является одним из наиболее дешевых препартов, и, в случае недоступности других методов лечения, обоснован. (Arroyo S., Fossas P., et al., 2000, Brodie M.J., Dichter M.A., 1997).

7. Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов. При пероральном приеме медленно всасывается около 85% препарата. Связывание с белками 69-96%. Фенитоин всасывается в кишечнике и метаболизируется в печени. Поэтому на его всасывание влияют физиологические изменения со стороны желудочно-кишечного тракта и лекарства, изменяющие моторику желудочно-кишечного тракта. Фармакокинетика фенитоина отличается нелинейным характером. Изменение концентрации препарата в крови происходит быстрее, чем изменение дозы препарата при увеличении или уменьшении последней. Фенитоин метаболизируется с помощью печеночных ферментов, возможности которых ограничены, и их насыщение наступает при концентрациях внутри терапевтического коридора. Время полувыведения фенитоина увеличивается с повышением концентрации в плазме, и изменять дозу препарата надо очень осторожно, т. к. даже небольшое изменение в дозировке вызывает значительные изменения в концентрации в плазме с высокой вероятностью побочных явлений. Аналогично, при снижении дозы возможно резкое уменьшение концентрации препарата в крови с возобновлением припадков. Время до достижения стабильного состояния после изменения дозы может варьировать от 5 до 28 дней. Концентрация препарата в плазме при приеме одной дозы не позволяет прогнозировать ее значения при иной дозировке.

8. Показания. Все формы припадков, за исключением абсансов. Эффективен, но не является препаратом выбора вследствие нелинейной фармакокинетики и достаточно выраженных побочных эффектов фенитоина.

9. Противопоказания. Печеночная недостаточность, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия, гиперчувствительность.

10. Критерии эффективности. Снижение частоты или прекращение эпилептических припадков.

11. Принципы подбора, изменения дозы и отмены.

Дозы и применение при парциальной эпилепсии (у взрослых) - прием внутрь во время или после еды (во избежание раздражения слизистой желудка), сначала 117-234 мг/сут в 3 приема, затем с постепенным медленным увеличением на 117 мг в месяц до достижения поддерживающей дозы 234-351 мг/сут. Пациентам в возрасте 60-80 лет рекомендуется снижение дозы примерно на 20% по сравнению с таковой у пациентов 20-40 лет Терапевтическая концентрация в плазме крови – 10-20 мкг/мл. У детей начинать с 5 мг/кг в день в 2 приема, поддерживающая доза – 4-8 мг/кг в день, максимальная - 234 мг/сут. Появление непереносимых побочных эффектов, либо при через 3-5 лет после полного прекращения эпилептических припадков, либо при отсутствии эффекта. Дозу снижают медленно, на 117 мг в 2-4 нед под контролем электроэнцефалограммы.

12. Передозировка. Нет данных.

13. Предостережения и информация для медицинского персонала.

Осторожно назначают при нарушении функции печени, беременности, лактации, вождении автотранспорта. Следует контролировать уровень общего гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, печеночные пробы.

13. Особенности применения и ограничения в пожилом возрасте, при недостаточной функции печени, почек и др.

Не следует применять фенитоин при беременности, за исключение случаев, когда польза для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщепление верхней губы и неба, развития дефектов нервной трубки у детей, матери которых получали фенитоин при беременности. Фенитоин выделяется в грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка (30% от принимаемой дозы). В связи с этим применение фенитоина у кормящей матери не рекомендуется. При беременности (с первых ее дней на протяжении 1 триместра) на фоне приема дифенина рекомендуется прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут, а также дополнительное обследование (исследование α-фетопротеина и ультразвуковое исследование плода в конце 4- начале 5 месяца беременности).

У пожилых отмечено снижение метаболизма фенитоина, вследствие чего насыщение ферментов, метаболизирующих препарат, наступает при его более низкой концентрации, чем у молодых пациентов.

При наличии у пациента почечной недостаточности необходимо более медленное титрование дозы по контролем биохимических показателей крови. При наличии хронических заболеваний печени необходимо более медленное титрование дозы и контроль печеночных проб и уровня протромбина 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев приема препарата.

13. Побочные эффекты и осложнения.

Дозозависимые - нистагм, атаксия, анорексия, диспепсия, тошнота, рвота, агрессия, депрессия, сонливость, головные боли, парадоксальные припадки, мегалобластная анемия, гипергликемия, гипокальциемия, остеомаляция, неонатальные геморрагии. По механизму идиосинкразии - акне, гипертрофия десен, грубые черты лица, гирсутизм, волчаночноподобный синдром, псевдолимфома, невропатии периферических нервов, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, контрактура Дюпюитрена, гепатотоксичность, тератогенность.