Болезнь «кленового сиропа»

«Болезнь кленового сиропа» (MSUD) была впервые описана J.Menkes в 1957 году. MSUD представляет собой группу наследственных нарушений метаболизма аминокислот изолейцина, лейцина и валина, объединённых общим наименованием «аминокислоты с разветвленной цепью» (АРЦ). В основе патогенеза MSUD находится группа различных мутаций, затрагивающих белки – компоненты мультиэнзимного комплекса дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью (BCKAD). Схема метаболических путей, объясняющая значение этого энзимного блока, представлена на рисунке 6.

Рисунок 6. Схема метаболических процессов, приводящих к развитию «болезни кленового сиропа». Цифрой «1» обозначен метаболический блок

Различные мутации затрагивают ряд компонентов мультиэнзимного комплекса BCKAD с одним и тем же результатом – метаболическим блоком преобразования -кетокислот в их продукты, доступные для утилизации в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса). Следствием этого является накопление в организме -кетокислот и аномальных продуктов их метаболизма, обладающих общетоксическим и нейротоксическим действием в высоких концентрациях. Известно также, что к аналогичному результату может привести глубокий дефицит тиамина (витамина В₁), следствием чего является ускорение протеолитической деградации ферментного комплекса BCKAD.

Все мутации, имеющие отношение к функции BCKAD и к развитию MSUD, являются аутосомно-рецессивными. Частота MSUD среди новорожденных варьирует от 1 : 120 000 – 1 : 185 000. Однако, в отдельных популяциях, для которых характерен высокий уровень инбридинга, эта частота может повышаться до 1:1000 или даже более (как, например, в общине сектантов меннонитов в США).

Дети с MSUD рождаются фенотипически нормальными, однако сразу же после начала приёма ими белковой пищи (женского молока или детской смеси) у них развиваются различные неврологические проявления. В тяжелых случаях не леченые больные MSUD умирают в течение 1-го месяца жизни (как правило, даже, в течение первых 10 дней).

Характерным симптомом MSUD является сладковатый запах, исходящий от экскретов больных (т.н. «запах кленового сиропа»). Особенно сильным он является у «серы» ушных пробок, удаляемых при отоскопии.

Неврологические нарушения при MSUD в период новорожденности проявляются в вялом сосании груди, неритмичном дыхании (апноэ), напряженности мышц, перемежающейся с их крайней вялостью, опистотонусом (судорожная поза с резким выгибанием спины, запрокидыванием головы назад, поза «дуги» с опорой лишь на затылок и пятки), прогрессирующей утратой рефлекса Моро и псевдоэпилептических приступах. В результате повышения уровня -кетокислот в крови может развиться иммуносупрессия.

В зависимости от того, какой из компонентов комплекса BCKAD затронут мутацией, MSUD может иметь различную степень тяжести. При наличии активности 5-30% от нормальной клинические проявления на первом году жизни имеют транзиторный характер и обостряются при избыточном потреблении белка или при лихорадке. Существуют формы MSUD, отзывающиеся на терапию высокими дозами тиамина (витамина В₁). У таких детей заболевание тоже, как правило, имеет среднюю степень тяжести. При «классической» MSUD активность BCKAD составляет от 0 до 2% от нормы. В тех редких случаях, когда таким больным удаётся без лечения выжить в 1-ый год жизни, у них в дальнейшем отмечается глубокая физическая и умственная отсталость. Морфологически это связано с грубыми нарушениями процессов миелинизации нервной ткани.

Биохимическая диагностика:

- повышенное в моче, крови, слюне и спинномозговой жидкости концентрации :

АРЦ (Лей. Иле, Вал),

- производных от них кетокислот,

- алло-изолейцина (ALLO).

При проведении селективного скрининга моча дает положительную реакцию с 2,4-динитрофенилгидразином.

Единственным патогенетически обоснованным методом лечения MSUD является диетотерапия, состоящая в строгом ограничении потребляемых количеств всех трёх АРЦ с первых дней жизни. Критерием успешности диетотерапии является поддержание концентраций в плазме крови трёх АРЦ, а также алло-изолейцина (ALLO) и аланина в пределах интервалов референтных значений (таблица 16).

Таблица 16 .

Референтные уровни АРЦ, ALLO и аланина в плазме крови

Аминокислота	Концентрация
	мкмоль/л	мг/100 мл
Иле	50-105	0,6-1,4
Лей	50-185	0,6-2,4
Вал	130-318	1,5-3,7
ALLO	0 (отсутствие)	0 (отсутствие)
Аланин	275-450	2,4-4,0

При назначении диетотерапии следует иметь в виду, что определенные количества АРЦ необходимы больному для обеспечения пластических потребностей организма (построения собственных белков). Поэтому, при построении ежедневных диет следует руководствоваться ориентировочными величинами потребности в Иле, Лей и Вал у больных MSUD разных возрастных групп в соответствии с данными таблицы 17.

Таблица 17.

Ориентировочная потребность в изолейцине, лейцине и валина у больных MSUD в зависимости от возраста

Возраст больных	Суточная потребность в аминокислотах
	Иле	Лей	Вал
Младенцы	мг/кг массы тела
0 - <3 мес	36-60	60-100	42-70
3 - <6 мес	30-50	50-85	35-60
6 - <9 мес	25-40	40-70	28-50
9 - <12 мес	18-33	30-55	21-38
Дети	мг/день
1 – <4 года	165-325	275-535	190-400
4 – <7 лет	215-420	360-695	250-490
7 – <11 лет	245-470	410-785	285-550
Подростки и взрослые	мг/день
Девушки 11- <15 лет	330-445	550-740	385-520
Девушки 15- <19 лет	330-445	550-740	385-520
Девушки 19 лет и старше	300-450	400-620	420-650
Юноши 11- <15 лет	325-435	540-720	375-505
Юноши 15- <19 лет	425-570	705-945	495-665
Юноши 19 лет и старше	575-700	800-1100	560-800

Источниками АРЦ в питании детей 0-6 мес жизни являются сцеженное женское молоко и/или адаптированная молочная смесь, в возрасте 6-12 мес дополнительно к этому продукты прикорма на фруктовой, овощной и злаковой основе, а у больных последующих возрастов фрукты, овощи и зерновые продукты (хлеб, каши). Недостающие до нормы физиологической потребности (см. приложение 1) количества белка восполняются за счёт введения в рацион специализированного продукта на основе аминокислотной смеси, а недостающая энергетическая ценность рациона – за счёт введения специализированных безбелковых продуктов (на основе крахмала), а также, частично, за счёт добавленного сахара.

Рекомендуемый состав аминокислотной смеси специализированных продуктов для больных MSUD всех возрастов представлен в таблице 18.

Таблица 18.

Рекомендуемый состав смеси аминокислот при MSUD

Аминокислота	Содержание
	г/100 г смеси аминокислот	г/100 г белкового эквивалента	Скор по аминокислотной шкале женского молока, %
Аланин	5,3	6,3	-
Аргинин	8,1	9,6	-
Аспарагиновая кислота	10,1	12,0	-
Цистин	3,4	4,0	-
Глутаминовая кислота	9,8	11,7	-
Глутамин	4,2	5,0	-
Глицин	3,6	4,3	149
Гистидин	3,6	4,3	-
Изолейцин	0,0	0,0	0
Лейцин	0,0	0,0	0
Лизин моногидрохлорид	13,1	15,6	201
Метионин	2,2	2,6	144
Фенилаланин	5,6	6,7	171
Пролин	9,9	11,8	-
Серин	7,3	8,7	-
Треонин	6,9	8,2	162
Триптофан	2,1	2,5	131
Тирозин	4,8	5,7	154
Валин	0,0	0,0	0