Метилмалоновая и пропионовая ацидемия
Метилмалоновая ацидемия и пропионовая ацидемия – это наследственные нарушения обмена незаменимых аминокислот изолейцина (Иле), метионина (Мет), треонина (Тре) и валина (Вал), а также жирных кислот с нечётным числом C-углеродных атомов. Оба этих состояния рассматриваются в данном разделе вместе, поскольку как их клинические проявления, так и подходы к диетотерапии являются во многом сходными.
Оба заболевания относятся к числу весьма редких. Точная статистика их распространенности отсутствует, однако известно, что за всё время наблюдений было зафиксировано в общей сложности только около 700 детей с метилмалоновой и 100 – с развернутой формой пропионовой ацидемии. Оба заболевания наследуются по аутосомному рецессивному типу.
В основе указанных заболеваний лежат дефекты генов метилмалонил-КоА-мутазы (ММ) и пропионил-КоА-карбоксилазы (ППК) соответственно (см. рисунок 4). Кофакторами указанных ферментных систем являются, соответственно, аденозилкобаламин (активная форма витамина В12) и биотин (витамин Н). Описана форма пропионовой ацидемии, реагирующая на терапию повышенными дозами биотина и формы метилмалоновой ацидемии, реагирующие на терапию фармакологическими дозами гидроксикобаламина. Однако, основной вид диетотерапии обоих заболеваний состоит в применении специализированного продукта на основе смеси кристаллических L-аминокислот.
Как пропионовая, так и метилмалоновая ацидемия являются гетерогенными по своим клиническим проявлениям и тяжести течения. У больных с пропионовой ацидемией активность ППК составляет от 1 до 5% от нормального уровня. Мутации ММ могут быть различными, с образованием как полностью нефункциональной формы белка, так и форм с пониженным сродством к кофактору аденозилкобаламину или с пониженной стабильностью. Степень толерантности к аминокислотам (изолейцина, метионина, треонина, валина) при некоторых формах заболевания зависит от уровня обеспеченности витамином В12 или биотином.
Р
исунок
4. Схема метаболических процессов,
приводящих к развитию метилмалоновой
и пропионовой ацидемии. Обозначения:
О бозначения: Нормальный
метаболит
Патологический
метаболит
Метаболический
блок
(1-пропионовая;
2-метилмалоновая
ацидемия).
Симптомы пропионовой и метилмалоновой ацидемии обычно развиваются в первые дни жизни и включают острые или хронические приступы рвоты, вялое сосание груди, задержку физического развития, дегидратацию, гипотонию и тяжёлый метаболический ацидоз. В отдельных случаях могут отмечаться гипогликемия и тяжёлая гипераммониемия. У получающих диетотерапию больных в случае нарушения диетических предписаний (одномоментный приём больших количеств белка) могут наблюдаться обострения различных инфекционных заболеваний. В целом, с возрастом острота проявления симптомов заболевания снижается.
Биохимическая диагностика:
в крови и моче наблюдается повышение аномальных продуктов метаболизма пропионата:
пропионилкарнитина,
метилцитрата,
3-гидроксипропионата,
пропионилглицина,
тигелевой (tiglic) кислоты)
метилмалоната.
в случае экскреции больших количеств метилмалоната с мочой диагностика метилмалоновой ацидемии требует исключения глубокого дефицита витамина B12, имеющего сходные биохимические симптомы (определение уровней витамина В12 и фолиевой кислоты в плазме крови иммуноферментным методом).
Тяжесть проявления метилмалоновой и пропионовой ацидемии зависят от формы заболевания и глубины метаболических расстройств. Так, при тотальном дефиците активности ММ (фенотип Muto или Mut-) продолжительность жизни у не леченых больных минимальна и прогноз является наихудшим. При Muto или Mut- фенотипе частыми проявлениями являются задержка развития, дистония, хроническая почечная недостаточность. В последнем случае может потребоваться трансплантация почки. Больные пропионовой ацидемией часто страдают панкреатитами и вяло текущими инфекциями. При неадекватной диетотерапии или в её отсутствие отмечается иммуносупрессия, задержка роста, хроническая анорексия, неврологические расстройства и кардиомиопатия. На вскрытии выявляются патологические изменения в головном мозге.
Все эти симптомы устраняются при строгом соблюдении диетотерапии с рождения и пожизненно. Диетотерапия при пропионовой и метилмалоновой ацидемии состоит в ограничении потребления аминокислот изолейцина, валина, метионина и треонина, а также жиров, которые могут быть источниками пропионата, а также исключении продуктов, содержащих пищевые добавки Е280-Е283 (пропионовая кислота и её производные). В случае несоблюдения диетотерапии, в том числе у больных старших возрастов, постепенно развиваются необратимые повреждения печени и почек, что может в конечном счёте потребовать трансплантации этих органов.
Ориентиром при назначении диетотерапии при метилмалоновой и пропионовой ацидемии являются уровни свободных аминокислот изолейцина, валина, метионина и треонина а также глицина в плазме крови. Контроль уровня глицина важен, поскольку данная аминокислота участвует в образовании экскретируемых с мочой аддуктов пропионата и других токсичных метаболитов, образуемых у больных. Соответствующие референтные уровни аминокислот представлены в таблице 10.
Таблица 10.
Референтные уровни глицина, изолейцина, метионина, треонина и валина в плазме крови в плазме крови
Аминокислота |
Уровень в плазме крови, ед. изм. |
|
мкмоль/л |
мг/100 мл |
|
Гли |
115 – 290 |
0,9 – 2,2 |
Иле |
25 – 105 |
0,3 – 1,4 |
Мет |
18 – 45 |
0,3 – 0,7 |
Тре |
45 – 250 |
0,5 – 3,0 |
Вал |
65 – 250 |
0,8 – 2,9 |
Источниками указанных в таблице аминокислот в питании больных детей
1-го года жизни являются женское молоко и/или адаптированная молочная смесь, а с 6 месяцев –также и продукты прикорма на фруктовой, овощной и злаковой основе. У больных старше года в рационе могут использоваться овощи, фрукты и в ограниченных количествах продукты на злаковой основе. Ориентировочные уровни потребности больных в указанных аминокислотах приведены в таблице 11.
Следует иметь в виду, что низкое потребление вышеуказанных аминокислот, неудовлетворяющее пластические потребности организма больных, может, в свою очередь, привести к серии вредных последствий. Так, при дефиците Иле отмечается задержка роста, покраснение слизистой оболочки полости рта, трещины в углах рта, тремор конечностей, мацерация кожи (опрелости), пониженный уровень холестерина плазмы и повышенный – свободных аминокислот – фенилаланина, серина, тирозина и валина. При дефиците Мет отмечается снижение уровня холестерина и повышение свободных фенилаланина, пролина, серина, треонина и тирозина в плазме крови. При дефиците Тре характерны задержка физического развития, глоссит и воспаление слизистой оболочки полости рта, падение уровней свободного Тре и фракции глобулинов в плазме крови. Наконец, при дефиците Вал могут иметь место сниженный аппетит, сонливость, повышенная раздражительность и продолжительный крик у младенцев, потеря массы тела или задержка развития.
Таблица 11.
Ориентировочная потребность в изолейцине (Иле), метионине (Мет), треонине (Тре) и валине (Вал) у больных метилмалоновой/пропионовой ацидемией в зависимости от возраста
Возраст больных |
Суточная потребность в аминокислотах |
|||
Иле |
Мет |
Тре |
Вал |
|
Младенцы |
мг/кг массы тела |
|||
0 - <3 мес |
75-120 |
30-50 |
75-135 |
75-105 |
3 - <6 мес |
65-100 |
20-45 |
60-100 |
65-90 |
6 - <9 мес |
50-90 |
10-40 |
40-75 |
35-75 |
9 - <12 мес |
40-80 |
10-30 |
20-40 |
30-60 |
Дети |
мг/день |
|||
1 – <4 года |
485-735 |
180-390 |
415-600 |
550-830 |
4 – <7 лет |
630-960 |
255-510 |
540-780 |
720-1080 |
7 – <11 лет |
715-1090 |
290-580 |
610-885 |
815-1225 |
Подростки и взрослые |
мг/день |
|||
Девушки 11- <15 лет |
965-1470 |
390-780 |
830-1195 |
1105-1655 |
Девушки 15- <19 лет |
965-1470 |
275-780 |
830-1195 |
1105-1655 |
Девушки 19 лет и старше |
925-1470 |
265-750 |
790-1145 |
790-1585 |
Юноши 11- <15 лет |
540-765 |
290-765 |
810-1170 |
1080-1515 |
Юноши 15- <19 лет |
670-950 |
475-950 |
1010-1455 |
1345-2015 |
Юноши 19 лет и старше |
1175-1190 |
475-950 |
1010-1455 |
1345-2015 |
Недостающее до нормы физиологической потребности количество общего белка (белкового азота) больные получают за счёт употребления специализированного продукта на основе смеси кристаллических L-аминокислот, рекомендуемый состав которой представлен в таблице 12. Недостаток энергетической ценности рациона у больных старше года компенсируется за счёт потребления специализированных безбелковых продуктов на основе крахмала, а также добавленного сахара.
Диета, показанная больным пропионовой и метилмалоновой ацидемией, должна быть низкожировой во избежание накопления пропионовой кислоты, как продукта -окисления жирных кислот с нечетной длиной цепи. Из источников жиров следует в первую очередь ограничивать потребление сливочного масла, свиного жира, оливкового масла.
При составлении рационов больных важно достижение их адекватной обеспеченности витаминами В12 и биотином. Дополнительные количества этих витаминов могут вводиться в диету в составе специализированных витаминных комплексов. Больные также должны получать дополнительные количества L-карнитина, участвующего в образовании и выведении продуктов патологических метаболитов пропионата, в дозе 100-300 мг/кг массы тела/день. Источником глицина в питании больных является частично специализированный продукт и частично- добавки этой аминокислоты в виде препарата.
Таблица 12.
Рекомендуемый состав смеси аминокислот при метилмалоновой/пропионовой ацидемии
Аминокислота |
Содержание |
||
г/100 г смеси аминокислот |
г/100 г белкового эквивалента |
Скор по аминокислотной шкале женского молока, % |
|
Аланин |
4,6 |
5,4 |
- |
Аргинин |
4,3 |
5,1 |
- |
Аспарагиновая кислота |
11,3 |
13,3 |
- |
Цистин |
3,1 |
3,7 |
- |
Глутаминовая кислота |
13,2 |
15,6 |
- |
Глутамин |
5,6 |
6,6 |
- |
Глицин |
2,8 |
3,3 |
115 |
Гистидин |
2,8 |
3,3 |
- |
Изолейцин |
0,0 |
0,0 |
0 |
Лейцин |
11,3 |
13,3 |
135 |
Лизин моногидрохлорид |
10,0 |
11,8 |
152 |
Метионин |
0,0 |
0,0 |
0 |
Фенилаланин |
4,7 |
5,5 |
142 |
Пролин |
11,5 |
13,6 |
- |
Серин |
6,9 |
8,1 |
- |
Треонин |
0,0 |
0,0 |
0 |
Триптофан |
2,1 |
2,5 |
130 |
Тирозин |
5,8 |
6,8 |
185 |
Валин |
0,0 |
0,0 |
0 |