Глутаровая и 2-кетоадипиновая ацидурия

Глутаровая ацидурия была описана впервые S. Goodman и соавт. в 1975 г. Глутаровая ацидурия типа I (ГА1) это болезнь, вызываемая дефектом активности глутарил-КоА-дегидрогеназы (ГКД) (рис.5). ГКД – это митохондриальная флавиновая оксидоредуктаза, участвующая в катаболизме незаменимых аминокислот лизина (Лиз) и триптофана (Трп). Дефект ГКД приводит к накоплению в организме глутаровой кислоты, 3-гидроксиглутаровой и глютаконовой (glutaconic) кислот. ГКД является витамин-В₂ зависимым ферментом, а из клинической практики известно, что фармакологические дозы этого витамина (100 мг/день и более) способны до известной степени восстановить активность дефектного фермента. Однако, основным методом лечения ГА1 является в настоящее время диетотерапия.

Заболевание наследуется по аутосомному рецессивному типу.

Распространённость ГА1 составляет около 1 случая на 30 000 новорожденных. Однако в некоторых популяциях с высоким уровнем имбридинга (близкородственных браков), в частности, в американской секте Амишей (Amish) распространённость заболевания является намного большей.

В качестве разновидности глутаровой ацидурии иногда рассматривают 2-кетоадипиновую ацидурию (2КА). Заболевание связано с генетическим дефектом фермента 2-кетоадипат-дегидрогеназы и, так же, как и ГА1, состоит в непереносимости аминокислот лизина и триптофана. Статистика по распространенности этой формы заболевания отсутствует, оно является крайне редким, за всю историю наблюдений описано всего несколько случаев.

Глутаровая ацидурия типа 1 гетерогенна по своим клиническим и биохимическим проявлениям. Дети с ГА1 рождаются фенотипически нормальными, однако вскоре после начала вскармливания грудью у них развивается «вирусоподобное» заболевание, переходящее в непреодолимый клинический кризис с тяжёлыми неврологическими расстройствами. Симптомы включают макроцефалию, приступы клонических судорог, атаксию, хореоатетоз (специфические нарушения моторики), периодическую рвоту, перемежающийся метаболический ацидоз и явления, напоминающие синдром Рейе (острая печёночная энцефалопатия). При МРТ-исследовании головного мозга выявляется фронтотемпоральная атрофия и задержка миелинизации. Концентрация глутаровой кислоты плазмы крови в период кризиса вариабельна и может быть даже нормальной. Более надёжным диагностическим признаком является экскреция этой и некоторых других дикарбоновых кислот, а также их конъюгатов с L-карнитином с мочой.

Всего известно около 100 различных мутаций гена ГДК, однако в настоящее время отсутствуют надёжные данные о связи генотипа ГА1 с тяжестью её клинических проявлений. Вышеперечисленные симптомы ГА1 связаны, по-видимому, главным образом с токсическим действием глутаровой кислоты, а также её патологических метаболитов 3-гидроксиглутаровой кислоты и хинолиновой кислоты на ЦНС. Механизм интоксикации заключается, как предполагают, в том, что перечисленные метаболиты проникают через гематоэнцефалический барьер и нарушают обмен важнейшего нейромедиатора – -аминомасляной кислоты (ГАМК).

Как и глутаровая, 2- кетоадипиновая ацидурия развивается вскоре после рождения. Описаны такие её симптомы, как гипотония, перемежающийся метаболический ацидоз, судороги, патологические изменения на ЭКГ, задержка психомоторного развития.

Ранняя диагностика и своевременное начало адекватной медикаментозной и диетической терапии ГА1 позволяют устранить неврологические и метаболические симптомы и обеспечить нормальное развитие ребенка. Если лечение начато после манифестного дебюта энцефалопатии, то могут сохраниться остаточные дефекты моторного развития, хотя психическое развитие леченных больных оказывается, в общем, нормальным. В целом, чем позднее начато диетическое лечение, тем худшим является прогноз моторного и психоэмоционального развития больного.

Р исунок 5. Схема метаболических процессов, приводящих к развитию глутаровой и 2-кетоадипиновой ацидурии

О бозначения: Нормальный

метаболит

Патологический

метаболит

Метаболический

блок

(1-кетоадипиновая;

2-глутаровая

ацидурия).

Биохимическая диагностика:

- при глутаровой ацидурии в крови и моче наблюдается повышение концентрации глутаровой кислоты и глутарилкарнитина;

- при 2-кетоадипиновой ацидурии в крови – повышение концентрации 2-кетоадипиновой кислоты и её аддукта с L-карнитином.

Ориентиром при проведении диетотерапии ГА1 является поддержание уровней Лиз и Трп в плазме крови (таблица 13) на референтном уровне. В случае, если у больного развился дебют неврологических симптомов, в качестве экстренной меры необходим его перевод на полное энтеральное (зондовое) питание смесью на основе L-аминокислот, не содержащей Лиз и Трп, а также внутривенные инфузии L-карнитина в дозах 100-300 мг/кг массы тела/день. Последнее, до известной степени, способствует детоксикации накапливающихся количеств глутаровой кислоты и её патологических метаболитов за счёт конъюгации с карнитином и выведения образующихся аддуктов. Впоследствии диетотерапия строится на принципах ограничения содержания Лиз и Трп в диете минимальными потребностями организма ребенка (таблица 14).

Таблица 13.

Референтные уровни свободных лизина и триптофана в плазме крови

Аминокислота	Уровень в плазме крови, ед. изм.
	мкмоль/л	мг/100 мл
Лизин	45-90	0,65-1,30
Триптофан	15-65	0,31-1,34

Таблица 14.

Ориентировочная потребность в лизине и триптофане у больных глутаровой ацидурией 1-го типа в зависимости от возраста

Возраст больных	Суточная потребность в аминокислотах
	Лиз	Трп
Младенцы	мг/кг массы тела
0 - <3 мес	80-100	10-20
3 - <6 мес	70-90	10-15
6 - <9 мес	60-80	10-12
9 - <12 мес	50-70	10-12
Дети	мг/кг массы тела
1 – <4 года	55-65	8-12
4 – <7 лет	45-55	7-11
7 – <11 лет	35-45	4-10
Подростки и взрослые	мг/кг массы тела
Девушки 11- <15 лет	30-40	4-6
Девушки 15- <19 лет	20-30	3-5
Девушки 19 лет и старше	10-20	3-4
Юноши 11- <15 лет	30-40	4-6
Юноши 15- <19 лет	35-45	6-8
Юноши 19 лет и старше	35-45	3-5

Источниками Лиз и Трп в питании детей 0-6 месяцев жизни является грудное молоко и/или адаптированная молочная смесь, старше 6 мес жизни, дополнительно к этому, продукты прикорма на фруктовой, овощной и злаковой (безмолочной) основе, у больных старше 1 года – овощи, фрукты и, в строго ограниченном количестве – злаковые продукты (каши и др.). Дефицит общего белка (азота) в питании больных должен покрываться за счёт специализированного продукта на основе смеси L-аминокислот, лишенной лизина и триптофана, а дефицит энергетической ценности у больных старше года – за счёт специализированных безбелковых продуктов, жиров и добавленного сахара.

Начиная с 1-года жизни больным также показан приём в фармакологических дозах витамина В₂ (от 100 мг/день и более) и L-карнитина (от 1 г в день и более). Источниками этих нутриентов могут быть специализированные витаминные комплексы и препараты.

Рекомендуемый состав смеси кристаллических l-аминокислот специализированных продуктов для больных глутаровой ацидурией представлен в таблице 15.

Таблица 15.

Рекомендуемый состав смеси аминокислот при глутаровой ацидурии типа 1

Аминокислота	Содержание
	г/100 г смеси аминокислот	г/100 г белкового эквивалента	Скор по аминокислотной шкале женского молока, %
Аланин	5,1	5,9	-
Аргинин	7,2	8,4	-
Аспарагиновая кислота	11,4	13,2	-
Цистин	1,9	2,2	-
Глутаминовая кислота	12,1	14,0	-
Глутамин	5,2	6,0	-
Глицин	3,1	3,6	-
Гистидин	3,2	3,7	-
Изолейцин	4,7	5,5	119
Лейцин	11,7	13,6	137
Лизин	0,0	0,0	0
Метионин	1,8	2,1	115
Фенилаланин	4,2	4,9	125
Пролин	8,3	9,6	-
Серин	5,1	5,9	-
Треонин	5,8	6,7	133
Триптофан	0,0	0,0	0
Тирозин	3,8	4,4	119
Валин	5,4	6,3	122