21.5. Роль стволовых клеток в онкогенезе

Многочисленные исследования показали, что несколько типов рака человека, включая таковые крови, мозга, кожи, легкого, почек, желудочнокишечного тракта, поджелудочной железы, печени, яичников, простаты, и семенников могли возникнуть в результате злокачественного преобразования стволовых клеток (СК) и их прогениторных клеток в раковые прогениторные клетки (Kim et al., 2005; Mimeault et al., 2006; Galderisi et al., 2006). Фактически, формирование предзлокачественных повреждений в процессе поражения ткани, таких как хроническая пролиферативная воспалительная атрофия, могло привести, в некоторых случаях, к развитию некоторых типов рака. Более того, соматические геномные нарушения, типа мутаций, делеций, амплификаций, хромосомных перестроек и изменений в ДНК метилировании, могли привести к ошибочной активации связанных с развитием каскадов у взрослых СК. Эти активизированные клетки могут произвести раковые прогениторные клетки. А они, в свою очередь, могут впоследствии дать начало гетерогенной популяции раковых клеток, показывающих ошибочное дифференцирование, неограниченное деление, и пониженную скорость апоптической смерти.

Прогениторные клетки рака, которые экспрессируют маркеры стволовых клеток, обладают способностью к саморегенерации, были выделены у пациентов с острой миелогенной лейкемией, меланомой, раком мозга, груди, простаты и яичников (Fang et al., 2005). Фактически, отмечалось, что только эти злокачественные клетки были способны давать увеличенную популяцию более дифференцированных раковых клеток in vitro и воссоздавать наследственные ракоподобные опухоли у мышей in vivo. Таким образом, на основе этих наблюдений, можно предположить, что элиминация этого меньшинства раковых прогениторных клеток со свойствами, подобными свойствам СК, которые являются ответственными за формирование опухоли, необходима для развития наиболее эффективных лечебных воздействий при агрессивных типах рака.

В последние годы мощный толчок к пониманию механизмов развития рака и разработке новых мишеней терапии злокачественных новообразований дало развитие теории канцерогенеза из стволовых клеток опухоли (СКО). Согласно этой теории, злокачественная опухоль происходит из стволовых клеток, которые несут изменённый мутантный геном, и появляются по непонятным причинам. По данным различных исследователей, СКО могут быть продуктом спонтанного клеточного слияния, происходить из мутировавших нормальных тканевых стволовых или прогениторных клеток взрослого организма (Dalerba et al., 2007).

Идентификация, описание СКО в различных опухолях и поиск их селективных маркёров очень важны, так как именно их существованию приписывают резистентность к противоопухолевой терапии и возникновение рецидивов. Поиск таких маркёров - это сложная задача, поскольку фенотипически СКО похожи на нормальные взрослые стволовые клетки. Тем не менее, ряд исследователей описывает такие маркёры (Jin et al., 2006).

Благодаря выделению СКО развиваются новые терапевтические подходы к противоопухолевой терапии. К примеру, это введение антител, связывающихся с поверхностными маркёрами СКО, моделирование сигнальных путей СКО, создание онковакцин, основанных на дендритных клетках, активированных антигенами СКО и т.д.

Предполагается, что СКО, как и нормальные взрослые стволовые клетки, также могут иметь свою нишу, формирование которой может быть первично, например, при развитии метастазов (Williams, Cancelas, 2006). К мутациям взрослых стволовых клеток и возникновению СКО и рака может привести нарушение регуляции стволовой ниши. Calabrese с соавт. (2007) предположили, что блокада взаимодействия СКО со своей нишей может привести к эрадикации опухоли.

Как показали результаты этого исследования, развитие опухолей головного мозга напрямую связано с интактной сосудистой нишей СКО. Так как состояние стволовой клетки контролируется её нишей, предполагается, что её неправильное функционирование при развитии нейроопухолей приводит к мутациям нормальных нейрональных стволовых клеток, возникновению СКО и экспансии опухоли.

Понимание механизмов взаимодействия СКО со своей нишей, возможно, поможет разработать новые селективные лекарства, блокирующие развитие опухоли, без повреждения нормальных тканевых стволовых клеток. А ниша СКО, таким образом, может стать новой мишенью противоопухолевой терапии.

Calabrese с коллегами подтвердили терапевтические возможности такого подхода на экспериментальных моделях и показали, что развитие подходов к селективной блокаде СКО и их ниш является перспективным направлением разработки противоопухолевой терапии нового поколения (Calabrese et al., 2007).