Часть 1. Токсикология

шеств, реализующих токсическое действие по этому механизму, являются хелатирующие агенты. Наиболее токсичные представители — производ­ные гидроксиизохинолина и дитиокарбаматы. Дитиокарбаматы связывают ион Си, активизирующий важнейший энзим метаболизма спиртов — аль­дегид дегидрогеназу. Некоторые производные дитиокарбаматов, образую­щие комплексы с Мп, Со, используются в качестве фунгицидов.

Поскольку подавляющее большинство процессов, протекающих в ор­ганизме, имеет ферментативную природу, угнетение активности фермен­тов — наиболее частая причина развития интоксикаций, имеющих самые разнообразные проявления.

5.1.3» Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами

Дезоксирибонуклеиновые кислоты — основной компонент хромосомно­го аппарата клеток. Рибонуклеиновые кислоты в клетках образуют три пула — информационной, транспортной, рибосомальной РНК. Их функ­ция — участие в синтезе белка.

К числу веществ, вступающих в химическое взаимодействие с нуклеи­новыми кислотами, относятся нитриты, сернистый, азотистый, кисло­родный иприты, этиленоксид, этиленимин, гидразин и его производные, гидроксиламин, нитрозамины, ареноксиды, полициклические углеводо­роды, метаболиты афлатоксинов, соединения мышьяка, золота и многие другие вещества. Эти токсиканты образуют ковалентные связи с амино­группами пуриновых и пиримидиновых оснований и с углеводно-фос­фатной основой молекул нуклеиновых кислот. При этом происходит на­рушение их свойств.

Многие ксенобиотики образуют нековалентные связи с ДНК. При этом меняется конформация макромолекул. Так, известно высокое срод­ство к нуклеиновым кислотам производных акридина, которые, встраи­ваясь в молекулу ДНК между соседними парами оснований (интеркала-ция), изменяют ее структуру. Таков же, вероятно, механизм действия этидиумбромида, профлавина и др. Антрациклин, хлорахин, актиноми-цин и некоторые другие антибиотики также изменяют конформацию нуклеиновых кислот, не образуя с ними ковалентных связей.

Последствия повреждения ДНК и РНК зависят от дозы токсиканта и сопровождаются нарушениями процессов синтеза белка, клеточного де­ления и передачи наследственной информации.

Э.1.Ц. Взаимодействие токсикантов с липидами мембран

Липиды — инертные в химическом отношении молекулы, поэтому их взаимодействие с токсикантами в основном носит физико-химический характер. Важнейшая функция липидов — формирование биологических

мембран. Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, на­рушающие взаимодействие между молекулами липидов (гидрофобные связи), повреждают биологические мембраны и поэтому называются мембранотоксикантами. К числу таких относятся многие спирты, преде­льные и галогенированные углеводороды, бензол, толуол («неэлектроли­ты»), детергенты (поверхностно-активные вещества: мыла, сапонины), окислители, щелочи и другие денатурирующие агенты, а также яды, обла­дающие фосфолипазной активностью (яды змей и т. д.). В результате на­рушения структурной целостности мембран развиваются деформация, лизис клеток и их гибель. При действии сапонинов на мембраны эритро­цитов развивается гемолиз. Действуя в малых дозах на возбудимые мемб­раны нервных клеток ЦНС, органические растворители, спирты вызыва­ют седативно-гипнотический эффект.

5.1.5. Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран

Реактивные структуры возбудимых мембран — это ионные каналы и се­лективные рецепторы для эндогенных биологически активных веществ (нейромедиаторов, гормонов и т. д.). Они представляют собой определен­ным образом организованный комплекс белковых молекул, встроенных в структуру биологической мембраны. Ионные каналы и рецепторные структуры в ряде случаев функционируют как единая система. Выделяют следующие типы селективных рецепторов мембран:

• непосредственно формирующие ионные каналы;

• связанные с G-протеинами;

• обладающие тирозинкиназной активностью;

• образующие межрецепторные сети.

1. Рецепторы, формирующие ионные каналы. К числу известных кана- лобразующих рецепторов относятся никотинчувствительный рецептор ацетилхолина (Н-холинорецептор), ГАМК-ергический, глицинергиче- ский рецепторы. Первый из упомянутых является каналом для ионов Na⁺, два других — для ионов С1". Известно большое количество веществ, действующих на эти рецепторы. Например, курарин, никотин, анабазин (действуют на холинорецепторы), бициклофосфаты, норборнан, пикро- токсинин (действуют на ГАМК-рецепторы), стрихнин (действует на ре­ цепторы к глицину).

К этой же группе рецепторов можно отнести Na⁺-, K⁺-, Са²⁺-каналы возбудимых мембран, для которых пока не найдены эндогенные химиче­ские агонисты. Тем не менее ионные каналы имеют рецепторную область связывания высокотоксичных ядов животного происхождения, таких как тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин и др.

2. Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи регуляторных сигналов в организме на молекулярном уровне представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассо­ циированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). К числу

В8

ВЭ