Часть I. Токсикология

сации последней и ее «вскипанию», что и наблюдается при действии различных токсикантов на клетки.

Активация фосфолипаз. Эти энзимы широко представлены в различ­ных клетках. Особое значение имеют фосфолипазы А2, основная функ­ция которых состоит в удалении из мембран поврежденных фосфолипи-дов путем отщепления жирных кислот, подвергшихся пероксидации. Фосфолипазы А2 являются Са²⁺- и кальмодулин-зависимыми энзимами и, следовательно, чувствительными к повышению кальция в цитоплазме. При интоксикациях стимуляция фосфолипаз избыточным кальцием при­водит к усилению разрушения фосфолипидов мембран и повреждению клеток.

Активация протеаз. К числу протеаз с оптимумом активности в облас­ти нейтральных значений рН относятся АТФ-зависимые и Са²⁺-зависи-мые (кальпаины) протеазы. Кальпаины присутствуют практически во всех кдетках млекопитающих. Они локализуются вне лизосом, в мемб­ранных структурах в форме неактивного комплекса с ингибиторными протеинами (кальпастатины). Основные функции кальпаинов — репара­ция цитоскелета и клеточных мембран, разрушение рецепторных протеи­нов и их обновление, активация некоторых энзимов, участие в процессах митоза. Неуправляемая активация кальпаинов кальцием приводит к по­вреждению микрофиламентов цитоскелета и гибели клеток.

Активация эндонуклеаз. При завершении клеткой жизненного цикла активируется процесс «программированной» физиологической клеточ­ной гибели — апоптоз. На ранних этапах в апоптотической клетке прояв­ляются морфологические изменения: «вскипание» клеточной и ядерной мембран, уплотнение органелл, конденсация хроматина. Биохимическим коррелятом процесса является активация эндонуклеаз, энзимов, расщеп­ляющих хроматин на фрагменты — олигонуклеосомы. Установлено, что кальций участвует в активации эндонуклеаз, а повышение его содержа­ния в цитоплазме значительно активирует процесс фрагментации ДНК. Активация эндонуклеаз может быть причиной гибели клеток печени, ми­окарда, почек и других органов при отравлениях многими химическими веществами.

5.2.5. Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления

В основе нарушения процессов синтеза белка, клеточного деления и пе­редачи наследственной информации лежит повреждение токсикантами молекул ДНК, РНК и ферментов, участвующих в их синтезе и репарации (табл. 12).

Кроме представленных в табл. 12 существуют и другие способы ток­сического повреждения процессов. Так, в фазе приготовления к митозу возможно повреждение центриолей и угнетение синтеза митотического аппарата, образующего клеточное веретено. Веретено формируется SH-содержащими протеинами (тубулином), которые благодаря -S-S-связям

ВО

образуют нитевидные структуры. Естественно, токсиканты, взаимодей­ствующие с SH-группами, способны повреждать митотическое веретено и тем самым нарушать клеточное деление. Примерами таких токсикан­тов являются мышьяк, ртуть и их соединения, колхицин, подофилоток-син и др.

Таблица 12

Возможные точки приложения повреждающего действия токсикантов на процессы синтеза белка и клеточного деления

1. Синтез ДНК. Репликация

• изменение структуры (конформации) ДНК

• нарушение процесса полимеризации ДНК

• нарушение синтезе нуклеотидов

• нарушение процесса репарации ДНК

• нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК

2. Синтез РНК. Транскрипция " .

• резрушение РНК

• нарушение полимеризации РНК

• нарушение процессии РНК

• нарушение синтеза нуклеотидов

• нарушение механизмов регуляции синтеза РНК

3. Синтез белка. Трансляция

• нарушение организации и процессии рибосом и полисом

• нарушение полимеризации аминокислот

• нарушение образования аминоацетил-tPHK

• нарушение формирования конформации белка и его третичной и четвертичной структур

• нарушение механизмов регуляции трансляции

Повреждающее действие химических веществ на ДНК называется ге-нотоксическим. Результатом генотоксического действия ксенобиотиков нередко является мутагенез.

Мутации — это наследуемые изменения генетической информации, хранящейся в ДНК клеток. Химические вещества, способные вызывать мутации, называются мутагенами.

Все клетки организма находятся в одной из фаз клеточного цикла:

1. Покоя (фаза Go): клетка функционирует или покоится (большинст­во соматических неделящихся клеток).

2. Синтеза клеточных компонентов, необходимых для последующего синтеза ДНК (фаза G]): идет накопление необходимого количества пури-новых и пиримидиновых оснований и других химических компонентов ДНК. В делящейся клетке процесс занимает до 40% общего времени цик­ла клеточного деления.

3. Синтеза ДНК (фаза S): осуществляется «сборка» новой молекулы ДНК из наличествующих в клетке компонентов. Процесс занимает до 39% времени клеточного цикла.

В1