Часть I. Токсикология

рецепторов такого типа относятся, в частности, мускаринчувствительные холинергические рецепторы (М-холинорецепторы), а- и р-адренорецеп-торы и т. д.

Функционирование системы передачи сигнала с помощью G-npo-теинов наилучшим образом изучено на примере р-адренорецепторов (рис. 13).

Л ИГАНД

фосфорилирование

белков: ■< 1 ™"оГГ' (.К. Йепки I-* '"' »-5АМФ

* мембран

♦ микротрубочек

* микрофиламентов

♦ рибосом и т. д.

Рис. 13. Схема проведения сигнала через систему рецептора, связанного с G-протеинами

Токсиканты могут нарушать передачу сигнала на любом из этапов его проведения, действуя на рецептор, аденилатциклазу и т. д. Напри­мер, холерный и коклюшный токсины вызывают АДФ-рибозилирова-ние G-протеина (белка превращающего гуанозинтрифосфат в гуанозин-дифосфат) после его связывания с молекулой ГТФ. В итоге развивается стойкая активация аденилатциклазы и перевозбуждение соответствую­щих клеток слизистых оболочек.

В настоящее время известно огромное количество веществ, синтети­ческих и естественного происхождения, избирательно взаимодействую­щих с рецепторами данного типа. Среди них многочисленные лекарст­венные средства (холинергические, катехоламинергические, серотони-нергические препараты), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов. Сюда же относится большая группа веществ, обладающих психодислептической активностью (диэти-ламид лизергиновой кислоты, псилоцин, псилоцибин, буфотенин, мес-калин, хинуклидинилбензилат — BZ и т. д.).

3. Рецепторы с тирозинкиназной активностью. К рецепторам данного типа относятся, в частности, рецепторы к инсулину и гормону роста. Пу­сковым сигналом процессов, приводящих к активации клетки, является

70

развивающееся фосфорилирование внутриклеточных белков по молекуле тирозина. Токсиканты, избирательно действующие на данный тип рецеп­торов, пока не известны.

4. Рецепторы, образующие межрецепторные сети. Наилучшим образом в группе рецепторов данного типа изучены рецепторы к Fc-фрагменту {fragment crystalline) антител (иммуноглобулинов). С действием на рецеп­торы данного типа связывают экзоцитоз биологически активных ве­ществ, и в частности, гистамина из тучных клеток, лежащий в основе анафилактических реакций на химические вещества, обладающие анти­генными свойствами.

5.2. Общие механизмы цитотоксичности

Часто в основе токсического действия веществ лежит повреждение клеток, сопровождающееся их функциональными либо структурно-фун­кциональными изменениями. Разнообразие формирующихся при этом эффектов со стороны целостного организма обусловлено сложностью ор­ганизации клеток, многообразием клеточных форм, составляющих орга­низм. Сформировавшиеся в процессе эволюции особенности структуры и функции отдельных клеточных типов, формирующих различные орга­ны и ткани, настолько существенны, что чувствительность различных клеток к токсикантам может отличаться в тысячи раз. Тем не менее жи­вое объединено общностью фундаментальных свойств, а это позволяет выделить и некоторые общие механизмы, лежащие в основе цитотокси-ческого действия ксенобиотиков. К числу важнейших можно отнести следующие:

• нарушение энергетического обмена;

• активация свободнорадикальных процессов в клетке;

• повреждение клеточных мембран;

• нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;

• нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления. Необходимо отметить, что все эти механизмы тесно связаны друг с

другом. Порой один из них является пусковым, но в дальнейшем особую значимость для судьбы поврежденной клетки приобретают другие.'Очень часто два или несколько из упомянутых механизмов связаны между собой по типу «порочного круга».

5.2.1. Нарушение процессов биоэнергетики

Жизнь клеток — это постоянный процесс синтеза сложных молекул (нук­леиновых кислот, белков, полисахаридов, липидов и т. д.), т. е. структур с достаточно высокой энтальпией и низкой энтропией. Синтетические процессы, идущие с поглощением энергии, невозможны без одновремен­ного протекания реакций, сопровождающихся ее высвобождением. Основ­ным видом таких реакций в организме является гидролитическое рас-

71