Часть I. Токсикология

Глава 10. Отравляющие и высокотоксичные вещества общеядовитого действия

СОг и аммиака, но в основном вступает в реакцию конъюгации с эндо­генными содержащими серу веществами с образованием малотоксичных роданистых соединений (CNS^-), выделяющихся через почки и со слю­ной. Как полагают, донорами серы в клетках могут являться тиосульфит-ные ионы (S₂0₃^_), цистеин, тиосульфаны (RS_nSH). Превращение идет при участии тканевых ферментов (главным образом печени и почек) тио-сульфат-тиотрансферазы (роданеза) и р-меркаптопируват-цианидсуль-фотрансферазы. Максимум выделения роданистых соединений из орга­низма отравленного отмечается на вторые сутки.

Основные проявления интоксикации

В результате тканевой гипоксии, развивающейся под влиянием сини­льной кислоты, в первую очередь нарушаются функции центральной нервной системы. У животных цианиды даже в малых дозах приводят к нарушению условнорефлекторной деятельности. Действуя в больших до­зах, вещества вызывают вначале возбуждение центральной нервной сис­темы, а затем ее угнетение.

При действии сверхвысоких доз токсиканта развивается молниеносная форма отравления. Пострадавший через несколько секунд после воздей­ствия теряет сознание. Развиваются судороги. Кровяное давление после кратковременного подъема падает. Через несколько минут останавлива­ются дыхание и сердечная деятельность.

При замедленном течении в развитии интоксикации можно выделить несколько периодов.

Период начальных явлений характеризуется легким раздражением сли­зистых оболочек верхних дыхательных путей и конъюнктивы глаз, непри­ятным жгуче-горьким вкусом и жжением во рту. Ощущается запах горь­кого миндаля. Наблюдаются слюнотечение, тошнота, иногда рвота, голо­вокружение, головная боль, боль в области сердца, тахикардия (иногда брадикардия), учащение дыхания. Нарушается координация движений, ощущается слабость, возникает чувство страха. Перечисленные признаки появляются почти сразу после воздействия яда. Скрытого периода прак­тически нет.

Диспноэтический период характеризуется развитием мучительной одышки. Наблюдается резко выраженное увеличение частоты и глубины дыхания. Развивающуюся одышку, видимо, следует рассматривать как компенсаторную реакцию организма на гипоксию. Первоначальное воз­буждение дыхания по мере развития интоксикации сменяется его угнете-' нием. Дыхание становится неправильным — с коротким вдохом и длите­льным выдохом. Нарастают боль и чувство стеснения в груди. Причинами этих нарушений являются тканевая гипоксия и истощение энергетиче­ских ресурсов в центрах продолговатого мозга. Сознание угнетено. На­блюдаются выраженная брадикардия, расширение зрачков, экзофтальм, рвота. Кожные покровы и слизистые оболочки приобретают розовую окраску. В легких случаях отравление синильной кислотой этими симп­томами и ограничивается. Через несколько часов все проявления инток­сикации исчезают.

184

Диспноэтический период сменяется периодом развития судорог. Судо­роги носят клонико-тонический характер с преобладанием тонического компонента. Сознание утрачивается. Дыхание редкое, но признаков циа­ноза нет. Кожные покровы и слизистые оболочки розовые. Первоначально наблюдавшиеся замедление сердечного ритма, повышение артериального давления и увеличение минутного объема сердца сменяются падением артериального давления, учащением пульса, его аритмичностью. Разви­вается острая сердечно-сосудистая недостаточность. Возможна остановка сердца. Корнеальный, зрачковый и другие рефлексы снижены. Тонус мышц значительно повышен.

Вслед за коротким судорожным периодом, если не наступает смерть, развивается паралитический период. Он характеризуется полной потерей чувствительности, исчезновением рефлексов, расслаблением мышц, неп­роизвольной дефекацией и мочеиспусканием. Дыхание становится ред­ким, поверхностным. Кровяное давление падает. Пульс частый, слабого наполнения, аритмичный. Развивается кома, в которой пострадавший, если не наступает смерть от остановки дыхания и сердечной деятельно­сти, может находиться несколько часов, а иногда и суток. Температура тела у пораженных в паралитическом периоде понижена.

Угнетение тканевого дыхания приводит к изменению клеточного, га­зового и биохимического составов крови. Содержание в крови эритроци­тов увеличивается вследствие рефлекторного сокращения селезенки и выхода клеток из депо. Парциальное давление кислорода в венозной кро­ви возрастает. Цвет венозной крови становится ярко-алым за счет избы­точного содержания оксигемоглобина (НЬО). Артерио-венозная разница по кислороду резко уменьшается. Содержание С0₂ в крови снижается вследствие меньшего образования и усиленного выделения при гипер­вентиляции легких. Такая динамика газового состава первоначально при­водит к газовому алкалозу, который затем сменяется метаболическим ацидозом. В крови накапливаются недоокисленные продукты обмена: увеличивается содержание молочной кислоты, нарастает содержание ацетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная и р-оксимасляная кислоты), по­вышается содержание сахара (гипергликемия).

Продолжительность течения всего отравления, как и отдельных пери­одов интоксикации, колеблется в значительных пределах (от нескольких минут до многих часов). Это зависит от количества яда, попавшего в ор­ганизм, предшествующего состояния организма и других причин.

Последствия интоксикации

Выраженность, характер осложнений и последствий отравления во многом зависят от продолжительности гипоксического состояния, в ко­тором пребывает отравленный. Особенно частыми являются нарушения функций нервной системы. После перенесения острого отравления в те­чение нескольких недель наблюдаются головные боли, повышенная утомляемость, нарушение координации движений. Речь затруднена. Иногда развиваются параличи и парезы отдельных групп мышц. Воз­можны нарушения психики.

185

i лава iи. \J\ гi\diщплцпс и doivvjivjivjrx^n-tnoic исщс:^i on иощсп^ионi\ji \j цст/1oinn

Наблюдаются стойкие изменения функций сердечно-сосудистой сис­темы вследствие ишемии миокарда.

Нарушения дыхательной системы проявляются функциональной ла­бильностью дыхательного центра и быстрой его истощаемостью при по­вышенных нагрузках.

Механизм токсического действия

Цианиды угнетают окислительно-восстановительные процессы в тка­нях, нарушая последний этап передачи протонов и электронов цепью ды­хательных ферментов от окисляемых субстратов на кислород.

Как известно, на этом этапе переносчиками протонов и электронов является цепь цитохромов (цитохромы Ь, С_ь С, а и а₃). Последовательная передача электронов от одного цитохрома к другому приводит к окисле­нию и восстановлению находящегося в них железа (Fe³⁺ <-> Fe²⁺). Конеч­ным звеном цепи цитохромов является цитохромоксидаза. Установлено, что энзим включает 4 единицы гема «а» и 2 единицы — «аз». Именно с цитохромоксидазы электроны передаются кислороду, доставляемому к тканям кровью. Установлено, что циан-ионы (CN~), растворенные в кро­ви, достигают тканей, где вступают во взаимодействие с трехвалентной формой железа цитохрома а₃ цитохромоксидазы (с Fe²⁺ цианиды не взаи­модействуют). Соединившись с цианидом, цитохромоксидаза утрачивает способность переносить электроны на молекулярный кислород.

Вследствие выхода из строя конечного звена окисления блокируется вся дыхательная цепь и развивается тканевая гипоксия. Кислород с арте­риальной кровью доставляется к тканям в достаточном количестве, но ими не усваивается и переходит в неизмененном виде в венозное русло. Одновременно нарушаются процессы образования макроэргов (АТФ и др.). Активируется гликолиз, т. е. обмен с аэробного перестраивается на анаэробный.

Помимо непосредственного действия цианидов на ткани, существен­ную роль в формировании острых симптомов поражения имеет рефлек­торный механизм.

Организм располагает специализированными структурами, чувстви­тельность которых к развивающемуся дефициту макроэргов на много превосходит все другие структуры. Наиболее изученным из этих образо­ваний является каротидный клубочек {glomus caroticum). Каротидный клу­бочек расположен в месте бифуркации общей сонной артерии на внут­реннюю и наружную. Через него за минуту протекает около 20 мл крови на 1 г ткани (через головной мозг — 0,6 мл). Он состоит из двух типов клеток (по Гессу): I тип — богатые митохондриями гломусные клетки, и II тип — капсулярные клетки. Окончания нерва Геринга, связывающего структуру с ЦНС, пронизывают тела клеток II типа и приходят в сопри­косновение с клетками I типа. М. Л. Беленький показал, что рефлексы с гломуса возникают при изменениях р0₂, рН, других показателей обмена, которые отмечаются уже при минимальных нарушениях условий, необ­ходимых для осуществления процесса окислительного фосфорилирова-ния. Сильнейшим возбуждающим агентом этой структуры является циа-

нистый калий. Был сделан вывод, что основная физиологическая роль каротидного клубочка — сигнализировать ЦНС о надвигающемся нару­шении энергетического обмена. Есть предположение, что пусковым зве­ном формирующихся в гломусе рефлекторных реакций является пониже­ние в клетках I типа уровня АТФ. Понижение уровня АТФ провоцирует выброс гломусными клетками химических веществ, которые и возбужда­ют окончания нерва Геринга. Хорошо известна чувствительность гломуса к ряду нейроактивных соединений, например, Н-холиномиметикам, ка-техоламинам (Аничков С. В.). Однако известно также и то, что ни одно из них не изменяет чувствительности структуры к цианиду. Действие адек­ватных раздражителей на гломус сопровождается возбуждением ЦНС, повышением АД, брадикардией, учащением и углублением дыхания, вы­бросом катехоламинов из надпочечников и, как следствие этого, гипер­гликемией и т. д. То есть всеми теми реакциями, которые отмечаются на ранних стадиях интоксикации веществами общеядовитого действия. Ка­ким бы образом ни нарушали токсиканты механизмы энергообеспече­ния, реакция организма во многом однотипна. Проявления интоксика­ции — сначала это эффекты, формирующиеся как следствие возбуждения и перевозбуждения специализированных регулирующих систем (напри­мер, гломуса), а затем — нарушение биоэнергетики непосредственно в тканях, и, прежде всего, быстро реагирующих на дефицит макроэргов (мозг).

Особенности действия галогенпроизводных синильной кислоты

Замещение атома водорода в синильной кислоте галоидами ведет к образованию галоидцианов.

Хлорциан (CICN) как отравляющее вещество впервые был применен в период Первой мировой войны в октябре 1916 г. французскими войска­ми. Хлорциан — бесцветная прозрачная жидкость, кипит при 12,6° С и замерзает при -6,5° С. Обладает раздражающим запахом (запах хлора). Плотность пара по воздуху 2,1.

Бромциан (BrCN) впервые применен в годы Первой мировой войны (1916) австро-венгерскими войсками в виде смеси: 25% бромциана, 25% бромацетона и 50% бензола. Бромциан — бесцветное или желтое крис­таллическое вещество, очень летучее, с резким запахом. Температура ки­пения 61,3° С, плавления 52° С. Плотность паров по воздуху — 7.

Оба соединения (особенно C1CN) по токсичности близки к синиль­ной кислоте.

Хлорциан и бромциан, действуя подобно HCN, обладают и раздража­ющим действием. Они вызывают слезотечение, раздражение слизистых оболочек носа, носоглотки, гортани и трахеи. В больших концентрациях могут вызывать токсический отек легких.

18В

187

lauib i. i wi\v<-rii\u/iiwi Y\n

I лаваш.uirwjmiuiiyic ивыижиiшуьичпыевещеьidwцрщепдцриiuiицьицIВИЯ

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты органов дыхания) в зоне химического зараже­ния;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск; проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников.

Специальные лечебные мероприятия:

• применение антидотов и средств патогенетической и симптома­тической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности, в ходе оказания первой (само- и взаимопо­мощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи по­страдавшим;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Известные в настоящее время антидоты цианидов либо обладают хи­мическим антагонизмом к токсикантам, либо ускоряют их метаболизм.

Химически связывать ион CN^- способны вещества, содержащие аль­дегидную группу в молекуле (глюкоза), а также препараты кобальта (гид-роксикобаламин, Со-ЭДТА и т. д.). Метгемоглобинообразователи, окис­ляющие железо гемоглобина до трехвалентного состояния (см. выше), также являются антагонистами цианидов в действии на организм, поско­льку циан-ион связывается образующимся при метгемоглобинемии трех­валентным железом пигмента крови. Усиление элиминации цианидов достигается путем назначения веществ, ускоряющих их превращение в роданистые соединения (натрия тиосульфат).

Глюкоза. Антидотный эффект препарата связывают со способностью веществ, содержащих альдегидную группу в молекуле, образовывать с си­нильной кислотой стойкие малотоксичные соединения — циангидрины:

CN

Н—С—О + HCN *- Н—С—ОН

I I

R R

Вещество вводят внутривенно в количестве 20-25 мл 25-40% раствора.

Помимо способности связывать токсикант, глюкоза оказывает благо­приятное действие на дыхание, функцию сердца и увеличивает диурез.

Препараты, содержащие кобальт. Известно, что кобальт образует прочные связи с циан-ионом. Это дало основание испытать соли металла (хлорид кобальта) в качестве антидота при отравлении цианидами (Ме-рис, 1900). Был получен положительный эффект. Однако неорганические

соединения кобальта обладают высокой токсичностью, следовательно малой терапевтической широтой, что делает сомнительной целесообраз­ность их применения в клинической практике. Ситуация изменилась после того, как в опытах на животных была показана эффективность гид-роксикобаламина (витамина В^) для лечения отравлений цианистым ка­лием. Препарат весьма эффективен, мало токсичен, но дорог, что потре­бовало поиска других соединений. Среди испытанных средств были: ацетат, глюконат-, глутамат-, гистидинат кобальта и кобальтовая соль этилендиаминтетраацетата (ЭДТА). Наименее токсичным и эффектив­ным оказался последний препарат (Paulet, 1952), который и используется в некоторых странах в клинической практике (рис. 31).

СН,СОО~-^_ СН₂СОО~_^.

CH₂-^cJ₂COO>^CO ^ СН^СНгСОО-"⁰⁰-™

I СНгСОО-^. ^{+ 2CN} *" щ, /СН₂СОО~^.

CH2-_N/ ^ ~-^_с ^ch2-n^ ..Со—-CN

^хСН₂СОО-^ ^СНгСОО-^

Рис. 31. Взаимодействие Со-ЭДТА с циан-ионом

В нашей стране препараты кобальта в качестве антидотов не применя­ются.

Метгемоглобинообразователи. Как и прочие метгемоглобинообразова­тели, антидоты цианидов окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.

Как известно, попав в организм, с железом гемоглобина, находящим­ся в двухвалентном состоянии, цианиды не взаимодействуют, и, проник­нув в ткани, связываются с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобино-образователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентно) бу­дет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препят­ствуя поступлению в ткани. Более того, концентрация свободных токси­кантов в плазме крови понизится, и возникнут условия для разрушения обратимой связи циан-иона с цитохромоксидазой (рис. 32).

Образованный комплекс циан-метгемоглобин — соединение непроч­ное. Через 1-1,5 ч этот комплекс начинает постепенно распадаться. Од­нако поскольку процесс диссоциации CNMtHb растянут во времени, медленно высвобождающийся циан-ион успевает элиминироваться. Тем не менее при тяжелых интоксикациях возможен рецидив интоксикации.

К числу метгемоглобинообразователей — антидотов цианидов, отно­сят: азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-метиламжофенол, 4-этила-минофенол (антициан), метиленовый синий. Следует помнить, что метге­моглобин не способен связываться с кислородом, поэтому необходимо применять строго определенные дозы препаратов, изменяющие не более 25-30% гемоглобина крови.

188

18Э

часть i. i ui\*j-kii\ujiui nn

I лава 1 и. и i kabj |нклциь и выыл\и i шуьичпые рещсь i dw ирщспцуди i ui и дьуь i ovm

ТКАНИ

КРОВЬ

»■ Цит a Fe (+3)

Hb Fe (+2)

Цит a Fe (+3) CN

NaNQ,

HbFe(+3) •*-

CN

Цит a Fe (+3)

Hb Fe (+3)

Рис. 32. Механизм антидотного действия метгемоглобинообразователей (NaN0₂) при отравлении цианидами

Наиболее доступным метгемоглобинообразователей является нитрит натрия (NaNC>2). Водные растворы препарата готовятся ex tempore, так как при хранении они нестойки. При оказании помощи отравленным ни­трит натрия вводят внутривенно (медленно) в виде 1-2% раствора в объе­ме 10-20 мл.

Амилнитрит предназначен для оказания первой медицинской помо­щи. Ампулу с амилнитритом, которая находится в ватно-марлевой оберт­ке, следует раздавить и заложить под маску противогаза. При необходи­мости его можно применять повторно. В настоящее время антидотные свойства препарата склонны объяснять не столько его способностью к метгемоглобинообразованию (которая выражена слабо), сколько усиле­нием мозгового кровотока, развивающимся в результате сосудорасширя­ющего действия вещества (см. выше «Нитриты. Органические производ­ные»).

Антициан (диэтиламинофенол) является еще одним веществом, кото­рое можно использовать в качестве антидота. При отравлении синильной кислотой первое введение антициана в виде 20% раствора производится в объеме 1,0 мл внутримышечно или 0,75 мл внутривенно. При внутривен­ном введении препарат разводят в 10 мл 25-40% раствора глюкозы или 0,85% раствора NaCl. Скорость введения 3 мл в минуту. При необходимо­сти через 30 мин антидот может быть введен повторно в дозе 1,0 мл, но только внутримышечно. Еще через 30 мин можно провести третье введе­ние в той же дозе, если к тому есть показания.

Частичным метгемоглобинообразующим действием обладает метиле-новый синий (см. выше). Основное же действие этого препарата заключа­ется в его способности активировать тканевое дыхание. Препарат вводят

внутривенно в виде 1% раствора в 25% растворе глюкозы (хромосмон) по 50 мл.

Натрия тиосульфат (КагЗгОз). Как уже указывалось, одним из путей превращений цианидов в организме является образование роданистых соединений при взаимодействии с эндогенными содержащими серу ве­ществами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мо­чой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды.

Истинный механизм образования роданистых соединений до конца не установлен (рис. 33), но показано, что при введении натрия тиосуль­фата скорость процесса возрастает в 15—30 раз, что и является обоснова­нием целесообразности использования вещества в качестве дополнитель­ного антидота (помимо препаратов, рассмотренных выше) при отравле­ниях цианидами. Препарат вводят внутривенно в виде 30% раствора по 50 мл. Натрия тиосульфат потенцирует действие других антидотов. Ока­зание неотложной помощи целесообразно начинать с метгемоглобинооб­разователей, а затем переходить на введение других препаратов.

1) cn"+s₂o₃"^_ *■ serosa,^--

роданеза тиосульфат

2) CN"+ HSCr^COCOOH »» SCN^-+ CH₃COCOOH

меркаптопируват сульфотрансфераза

3) CrOfRS,,—SH] —^-*- SCN~+ [RS^—SH]

[RSy—SH] — тиосульфан

Рис. 33. Предполагаемые механизмы образования роданистых соединений в организме отравленных цианидами

В процессе оказания помощи отравленным предусматривается при­менение и других средств патогенетической и симптоматической тера­пии. Положительный эффект оказывает гипербарическая оксигенация.

10.2.3. Разобщители тканевого дыхания

Известны вещества, способные разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как пра­вило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами. Наиболее известными и широко используемыми в хозяйственной деятельности яв­ляются 2,4-динитрофенол (ДНФ), динитро-о-крезол (ДНОК), пента-хлорфенол (рис. 34). При авариях на промышленных объектах и других чрезвычайных ситуациях эти вещества могут стать причиной массового поражения людей.

1ЭО

1Э1