Часть I. Токсикология

Таблица 42 Классификация нервно-паралитических ОВТВ в соответствии с механизмами токсического действия на организм

1. Действующие на холинореактивные синапсы

1.1. Ингибиторы холинэстеразы:

♦ ФОС, карбаматы

1.2. Пресинаптические блокаторы высвобождения ацетилхолина:

* ботулотоксин

2. Действующие на ГАМК-реактивные синапсы

2.1. Ингибиторы синтеза ГАМК:

• производные гидразина

2.2. Антагонисты ГАМК (ГАМК-литики):

* бициклофосфаты, норборнан

2.3. Пресинаптические блокаторы высвобождения ГАМК:

♦ тетанотоксин

тетродотоксин, сакситоксин

3. Блокаторы №+-ионных каналов возбудимых мембран

12.1.1.1. Отравляющие и высокотоксичные вещества судорожного действия

Конвульсанты, действующие на холинореактивные синапсы

Синаптические структуры, в которых медиаторную функцию выполняет ацетилхолин (рис. 44), обнаружены как в центральной нервной системе, так и на периферии.

О

"I

+ ^СНз

СН₃-С—О—CH2CH₂-N—СН₃

СН,

Рис. 44. Структура ацетилхолина

Процесс передачи сигнала в холинергических синапсах может быть представлен несколькими этапами:

• синтез медиатора из холина и ацетата при участии энзима хо-линацетилтрансферазы (ХАТ) и его депонирование в пресинап-тических везикулах;

• выделение ацетилхолина в синаптическую щель (спонтанно и при поступлении в нервное окончание возбуждающего сигнала);

• взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами постсинап-тической (по некоторым данным, и пресинаптической) мембра­ны и инициация стимула в иннервируемой клетке;

• разрушение выделившегося в синаптическую щель нейромедиа- тора энзимом ацетилхолинэстеразой (АХЭ) и прекращение про­ цесса передачи сигнала;

• захват пресинаптическнми структурами высвободившегося холина. Наиболее уязвимыми для действия высокотоксичных веществ являют­ ся этапы вьщеления ацетилхолина в синаптическую щель, взаимодействия медиатора с холинорецепторами и разрушения его энзимом АХЭ (рис. 45).

ИННЕРВИРУЕМАЯ |

КЛЕТКА сигнал

Рис. 45. Схема функционирования холинергического синапса:

ХР — холинорецептор; АХЭ — ацетилхолинэстераза;

1-3 — способы воздействия токсикантов на синапс: 1 — ботулотоксин; 2 — ингибиторы АХЭ;

3 — холинергические и антихолинергические средства

Установлено, что нейромедиатор и в ЦНС и в ПНС взаимодействует с двумя видами рецепторов — мускариновыми и никотиновыми, отличаю­щимися способностью отвечать на воздействие ряда агонистов (М-хо­линорецепторы избирательно возбуждаются мускарином; Н-холиноре-цепторы — никотином), механизмом рецепции сигнала и его передачи на эффекторную клетку (нейрон, миоцит, железистую клетку). Н-холиноре-цепторы непосредственно связаны с ионными каналами постсинаптиче-ской мембраны для Na⁺, K⁺, Са²⁺. М-холинорецепторы также влияют на проницаемость ионных каналов для Na⁺ и К⁺. Однако это влияние опо­средовано изменением активности сопряженных с рецептором фермен­тов, регулирующих содержание в иннервируемой клетке вторичных мес-сенджеров восприятия сигнала (цАМФ, цГМФ, фосфоинозитола и т. д.). Действие ацетилхолина на рецепторы приводит к усилению проницаемо­сти постсинаптических мембран для ионов натрия, что сопровождается

248

249

деполяризацией мембраны и ее возбуждением. Различается скорость ге­нерации постсинаптического сигнала: в Н-холинергических синапсах из­менение конформации ионных каналов развивается практически мгно­венно, а в М-холинергических — постепенно.

Прерывание нервного импульса осуществляется путем гидролиза аце-тилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой.

В ЦНС плотность М-холинергических синапсов между нейронами су­щественно выше, чем Н-холинергических. Наивысшая — в хвостатом, прилежащем, чечевичном ядрах, гиппокампе, гипоталамусе, коре голов­ного мозга, мозжечке млекопитающих и человека.

На периферии М-холинергические синапсы связывают окончания постганглионарных нервных волокон парасимпатической системы с ин-нервируемыми ими гладкомышечными волокнами (кишечника, бронхов, миокарда) и клетками экзокринных желез (слюнных, желудочно-кишеч­ного тракта, бронхиальных, потовых).

Периферические Н-холинергические синапсы выявляются главным образом в области окончаний нервных волокон мотонейронов, иннерви­рующих поперечно-полосатую мускулатуру, волокон, иннервирующих ганглионарные нейроны парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы, а также в каротидном клубочке, хромаф-финных клетках мозгового вещества надпочечников.

Перевозбуждение центральных холинергических механизмов может приводить к развитию судорожного синдрома. Наибольшей активностью в этом плане обладают ингибиторы АХЭ, способные проникать через ге-матоэнцефалический барьер (ФОС, карбаматы). Перевозбуждение пери­ферических холинореактивных структур этими токсикантами сопровож­дается существенным, порой не совместимым с жизнью, нарушением функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

12.1.1*1.1.1. Ингибиторы холинэстеразы

Фосфорорганические соединения

Фосфорорганические соединения нашли применение как инсектици­ды (хлорофос, карбофос, фосдрин, лептофос и др.), лекарственные пре­параты (фосфакол, армии и т. д.). Наиболее токсичные представители группы приняты на вооружение армий целого ряда стран в качестве бое­вых отравляющих веществ (зарин, зоман, табун, VX). Поражение ФОС людей возможно при авариях на объектах по их производству, при при­менении в качестве ОВ или диверсионных агентов.

Впервые ФОС были синтезированы Тенаром в 1846 г. В нашей стране основоположником химии ФОС был А. Е. Арбузов, предложивший в 1905 г. новый метод их синтеза. На токсические свойства этих соедине­ний внимание было обращено только в 1932 г., когда Ланге и Крюгер впервые описали симптомы отравления диметил- и диэтилфторфосфа-том, синтезированными в процессе поиска новых инсектицидов. Бес­спорная практическая значимость таких средств явилась причиной мас-

штабных исследовании, направленных на всестороннее изучение нового класса биологически активных веществ. Так, за короткий промежуток времени только в Германии, в лаборатории Шрадера, с целью изыскания все новых средств борьбы с вредными насекомыми было синтезировано и изучено более 2000 ФОС, среди которых многие обладали высокой токсичностью и для млекопитающих. Это послужило поводом для созда­ния на их основе новых образцов химического оружия. К началу Второй мировой войны химиками Германии были синтезированы такие высоко­токсичные отравляющие вещества, как табун, зарин, несколько позже — зоман. Одновременно были определены перспективы изыскания еще бо­лее токсичных для человека соединений, что на практике было реализо­вано Таммелином (1955), синтезировавшим метилфторфосфорилхолин, явившийся прообразом новой группы ФОВ, обозначаемых как V-газы (VX). В 70-80-х гг. XX столетия была разработана технология приме­нения ФОВ в так называемых бинарных боеприпасах. При этом два от­носительно мало ядовитых химических соединения хранятся, транспор­тируются и размещаются в боеприпасах раздельно. Компоненты смеши­ваются лишь после выстрела и образуют на пути к цели в ходе химиче­ской реакции высокоядовитое ОВ. Чрезвычайно высокая токсичность и особенности физико-химических свойств, позволяющие быстро созда­вать обширные очаги химического заражения, до недавнего времени де­лали ФОВ (зарин, зоман, V-газы) наиболее опасными из всех известных ОВ. В соответствии с международными договоренностями, запасы ФОВ в большинстве стран мира подлежат уничтожению.

В настоящее время исследования в области создания все новых био­логически активных веществ на основе ФОС продолжаются. Сейчас это, как и в начале 30-х гг. XX в., в основном поиск инсектицидов, которых на сегодняшний день известны сотни наименований.

Физико-химические свойства. Токсичность

ФОС — производные кислот пятивалентного фосфора. Все токсичные соединения фосфорной (1), алкилфосфоновой (2) и диалкилфосфиновой (3) кислот имеют структуру:

OR, OR! F^

X—P—О X—P—О X—P—О .

i i JL

OR₂ R₂ *2

(1) (2) (3)

Фосфор с помощью двойной связи соединен с атомом кислорода или серы; двумя связями — с алкил-, алкокси-, арил-, моно- или диалкила-миногруппами и т. д. (R_b R₂); пятая (X) — насыщена группой, относите­льно легко отщепляющейся от атома фосфора (F~, CN^-, -OR, -SR и т. д.). За счет высвобождающейся при этом валентности, ФОС и взаимодейст­вует с активными центрами ряда энзимов.

Структурные формулы некоторых ФОС представлены на рис. 46.

250

251

ОСН(СНз)2 зарин

CH,—P—F

СНз-Р—SCH₂CH₂N OC₂H5 СзН₇

VX

О

•I

с₃н₇

CHj-P-F

ocHCH₃qcH₃)₃

зоман

-NO,

ch,o—p—ochchcu

I

OCH,

дихлофос фосфакол

Рис. 46. Структуры некоторых фосфорорганических соединений

Биологическая активность ФОС, в том числе и токсичность, зависит от их строения (табл. 43).

Таблица 43

Токсичность (LD₅₀) некоторых ФОС для белых мышей

Название вещества	Способ введения	Токсичность, мг/кг
0,0-Диметил-3-(1,2-дикарбоэтоксиэтил)дитиофосфат (карбофос, малатион)	через рот	400-930
0,0-Диметип-0-(2,2-дихлорвинип)фосфат (ДДВФ, дихлорофос)	через рот	75-175
Диэтип-(4-нитрофенип)-тиофосфат(паратион^	через рот внутрибрюшинно	25,0 5,5
Диэтил-(4-нитрофенил)-фосфат (фосфакол, параоксон)	подкожно	0,8
Диизопропилфторфосфат (ДФФ)	через рот подкожно внутривенно	36,8 5 0,4
N, N-диметипамидо-О-этипцианфосфат (табун)	подкожно внутрибрюшинно внутривенно	0,6 0,6 0,15
О-изопропилметилфторфосфонат (зарин)	подкожно внутрибрюшинно	0,2 0,2
0-диметилизобутипметилфторфосфонат(зоман^	подкожно	0,06
О, О-диэтоксифосфори лтиохол ин	подкожно внутрибрюшинно	0,26 0,14
Метилфторфосфорилгомохолин	внутрибрюшинно внутривенно	0,05 0,006

Все ФОС обладают высокой реакционной способностью. Особое зна­чение придают реакциям фосфорилирования, гидролиза и окисления, по­скольку именно эти реакции определяют стойкость токсикантов в окружа-

252

ющей среде, имеют отношение к метаболизму и механизму токсического действия ядов в организме, на них основаны некоторые принципы дегаза­ции, обнаружения, антидотной профилактики и терапии интоксикаций.

ФОС легко отдают электроны, активно вступают в реакции с электро-фильными группами других соединений и за счет этого фосфорилируют многие вещества (аминокислоты, полифенолы, гидроксиламин, гидро-ксамовые кислоты и др.).

В качестве примера приводим реакцию фосфорилирования зарином

гидроксиламина:

р о

СН₃—Р—F + OHNH₂ —*■ СНз—Р—ONH₂ + HF.

ОСН(СНз)₂ ОСКСН^

Все ФОС при взаимодействии с водой подвергаются гидролизу с об­разованием нетоксичных продуктов. Скорость гидролиза ФОС, раство­ренных в воде, различна (например, зарин гидролизуется быстрее, чем зоман, а зоман — быстрее, чем V-газы).

В общей форме реакция гидролиза может быть представлена следую­щим образом:

о о

СН₃—Р-F ⁺ Н₂0 *■ СН₃-Р-ОН + HF.

ОСНСН₃С(СН₃)з ОСНСН₃С(СНз)з

Реакция гидролиза ФОС с разрывом ангидридной связи происходит и в организме, как спонтанно, так и при участии энзимов.

В результате реакции окисления, ФОС также разрушаются, однако в ряде случаев (при окислении фосфотионатов до фосфатов) некото­рые вещества даже повышают свою активность. Это иллюстрируется примером:

s - о

,| _{у ч} 0₂ i|

(yip-Р-О-ч^3>—NO, ► с₂Н₅0-Р-0^<^^>—NO,.

паратион параоксон (фосфакол)

Токсичность параоксона для млекопитающих и человека выше, чем паратиона.

Важнейшие свойства фосфорорганических отравляющих веществ представлены в табл. 44—46.

Как видно из представленных данных, ФОВ образуют зоны стойкого химического заражения. Прибывающие из зоны заражения пораженные ФОВ представляют реальную опасность для окружающих.

253

Основные свойства зарина

Таблица 44

Таблица 45 Основные свойства зомана

Зарин	GB
Химическое название	Изопропил метилфосфонофторид
Агрегатное состояние	Бесцветная жидкость, пары бесцветны
Молекулярный вес	140,10
Плотность пара (по аоздуху)	4,86
Плотность жидкости	1,089
Точка кипения	158° С
Концентрация пара в воздухе (мг/м3)	11300 (при 20° С)
Температура разрушения	Полное разрушение в течение 2,5 ч при 150° С
Растворимость в воде (%)	100
Скорость гидролиза	Зависит от рН. Период полураспада при рН 1,8 — 7,5 ч; в незабуференной среде — 30 ч; быстрый гидролиз в щелочной среде
Продукт гидролиза	В кислой среде HF; в щелочной среде изопропиловый спирт и полимеры
Растворимость в липидах	Хорошая
Стабильность при хранении	Стабилен в стальных контейнерах при 65° С. Чем чище вещество, тем стабильнее
Действие на металлы	Легкое коррозийное
Запах	Отсутствует
Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно)	100 мг-мин/м3 — в состоянии покоя; 35 мг'мин/м3 — при физической нагрузке
Средненепереносимея токсодоза (ингаляционно)	75 мг'мин/м3 — в покое; 35 мг'мин/м3 — при физической нагрузке
Скорость детоксикации	Быстро детоксицируется
Кожные эффекты (жидкость) среднесмертельная доза	1,7 г/человека. Жидкость не повреждающая кожу, но легко пенетрирующая во внутренние среды. Необходима немедленная деконтаминация кожных покровов. Пары также проникают через неповрежденную кожу
Среднесмертельная токсодоза (пара через кожу, при защищенных органах дыхания)	12 000 мг'мин/м3 для обнаженного человека, 15 000 мг'мин/м3 для человека, находящегося в обычном обмундировании
Средненепереносимая токсодоза (пара через кожу)	8000 мг-мин/м3 для человека в обычном обмундировании
Стойкость	Зависит от средств доставки и погодных условий (а среднем — до 5 сут)

Зоман	GD
Химическое название	Пинеколиловый эфир метилфторфосфоновой кислоты
Агрегатное состояние	Бесцветная жидкость; бесцветный пар
Молекулярный вес	182,2
Плотность пара (по воздуху)	6,33
Концентрация пара в воздухе (мг/м3)	3000 (при 20° С)
Плотность жидкости	1,02
Температура кипения	198° С
Температура разрушения	Нестабилизированное вещество разрушается при 130° С в течение 4 ч, стабилизированное — 200 ч
Растворимость в воде (%)	1,5
Скорость гидролиза	Зависит от рН; в присутствии NaOH (5%) полное разрушение в течение 5 мин; период полуразрушения при рН 6,65 и 25° С — 45 ч
Продукт гидролиза	HF
Растворимость в липидах	Высокая
Стабильность при хранении	Менее стабилен, чем GB
Запах	Фруктовый; при наличии примеси — камфорный
Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно)	70-100 мг'мин/м3
Кожные эффекты	Чрезвычайно токсичен при действии через кожу. Кожу не повреждает, но быстро абсорбируется
Средненепереносимая доза через кожу (жидкая форма)	0,35 г/человека
Необходимость защиты	Противогаз, защита кожных покровов. Обычное обмундирование задерживает пары в течение 30 мин после контакта. Перед снятием противогаза необходимо удалять обмундирование, зараженное капельно-жидким ОВ
Стойкость	Зависит от способа применения и погодных условий. Крупные проливы персистируют на местности в течение 1-2 нед при обычной погоде

S54

255

i лава i£. v i rnDj тп/щпс: v\ ooi\j\ji\\ji urxumnuic: кщси) an ncririHur\uri-icur\ui \j ^сгююпп

Таблица 46 Основные свойства фосфорилтиохолина (VX)

V-газы	VX
Агрегатное состояние	Янтарного цвета жидкость, напоминающая машинное масло
Молекулярный вес	267,4
Плотность пара (по воздуху)	9,2 |
Плотность жидкости	1,008 (при 25° С) лЩ
Температура замерзания	Ниже-51 "С "<«*!
Температура кипения	300° С г
Концентрация пара (мг/м3)	5 (при 20° С)
Скорость и температура разрушения	Период полураспада — 36 ч при 150° С; 1,6 ч — при 200° С; 36 с — при 295° С
Скорость гидролиза	Период полураспада при 25° С, рН 2-3 — 100 дней; рН 13— 16 мин, рН 14—1,3 мин
Продукты гидролиза	Диэтилметилфосфонат; 2-диизопропил-аминоэтилмеркаптан; при рН 7—10 продукты гидролиза токсичны
Растворимость в липидах	Очень высокая
Стабильность при хранении	Относительно стабильно при комнатной
	температуре
Действие на металлы	Практически отсутствует
Среднесмертельная токсодоза (ингаляционно)	30 мг'мин/м3
Средненепереносимая токсодоза (ингаляционно)	50 мг-мин/м3
Кожная токсичность	Чрезвычайно токсичен при попадании на кожу и слизистые оболочки глаз. Кожу не повреждает, абсорбция быстрая. Необходима немедленная деконтаминация кожи
Средненепереносимая доза (через кожу)	0,006 г/человека
Защита	Противогаз, защитная одежда
Стойкость	Зависит от способа применения и погодных условий. Обширные проливы жидкого ОВ персистируют на местности при обычных погодных условиях

Токсикокинетика

Отравление происходит при вдыхании паров и аэрозолей, всасывании ядов в жидком и аэрозольном состоянии через кожу, слизистую оболочку глаз, с зараженной водой или пищей — через слизистую оболочку желу­дочно-кишечного тракта. Высокотоксичные ФОС не обладают раздража­ющим действием на месте аппликации (слизистые оболочки верхних ды­хательных путей и желудочно-кишечного тракта, конъюнктива глаз, кожа) и проникают в организм практически незаметно. Наивысшая ско­рость проникновения ядов в организм при их ингаляции, наименьшая — при действии через кожу. Но и при нанесении на кожу действующей дозы ФОС, резорбция осуществляется в течение нескольких минут (скорость зависит от строения токсиканта).

Попав в кровь, ФОС неспецифически связываются с мембранами клеток эндотелия сосудов, эритроцитов, белками плазмы крови. За счет этого некоторая часть токсикантов выключается из токсикодинамическо-го процесса. Специфично взаимодействуют вещества с активным центром карбоксилэстеразы-гидролазы, присутствующей в плазме крови челове­ка. Это взаимодействие играет существенную роль в элиминации ФОС. Предварительное угнетение активности карбоксилэстеразы три-о-кре-зилфосфатом (ТОКФ) существенно повышает токсичность зарина и зо-мана.

Распределение веществ в организме и скорость элиминации опреде­ляются наличием или отсутствием в молекуле ФОС заряженных группи­ровок, способностью связываться со структурными элементами крови и тканей, интенсивностью метаболических превращений. Незаряженные молекулы, к числу которых относятся практически все высокотоксичные ФОС, в том числе все ОВ, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают токсическое действие как в центральной нервной си­стеме, так и на периферии. Заряженные соединения, содержащие, на­пример, аммониевые, сульфониевые группировки, обладают практиче­ски только периферическим действием.

Важными механизмами элиминации фосфорорганических соедине­ний из организма являются реакции их метаболизма. При этом некото­рые, по большей части, мало токсичные вещества способны к относите­льно продолжительному персистированию (карбофос — сутки и более). Наиболее токсичные представители, как правило, быстро гидролизуются, окисляются (см. выше) при участии гидролаз (фосфорилфосфатаз, флюо-рогидролаз, карбоксилэстераз, арилэстераз и т. д.) крови и тканей, мик-росомальных цитохром-Р-450-зависимых оксидаз смешанной функции, а затем связываются энзимом глутатион-8-трансферазой с глутатионом. Уже спустя час после внутрибрюшинного введения экспериментальным животным в крови ФОВ определяются в следовых количествах либо не определяются вовсе. Период полуэлиминации зарина и зомана составля­ет около 5 мин, VX несколько больше. Осуществлять метаболизм ФОС способны практически все органы и ткани в соответствии с содержанием

256

257

F

i лава 1 &. wir г\\л inivu^nu п l/uiwiw i viwn и iuiu l/uu^ui/ ■ l/гл ■ turn v/1 vnvn iuviwi \s fjfi.vi\j I ovin

и активностью в них энзимов, принимающих участие в превращениях ксенобиотиков.

Из организма выделяются только нетоксичные метаболиты веществ и потому выдыхаемый воздух, моча, кал не опасны для окружающих.

Основные проявления интоксикации

Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении раз­виваются значительно быстрее, чем при поступлении через рот или кожу.

При ингаляции ФОВ смерть может наступить в течение 1—10 мин по­сле воздействия. В случае поступления ОВТВ с зараженной пищей симп­томы интоксикации развиваются в течение 0,5 ч. Резорбция с поверхно­сти кожи действующей дозы высокотоксичных веществ происходит в течение 1—10 мин, однако скрытый период может продолжаться в тече­ние 0,5—2 ч.

ФОС оказывают местное и резорбтивное действие. Подавляющее боль­шинство развивающихся эффектов является следствием перевозбуждения мускарин- и никотинчувствительных холинергических синапсов цент­ральной нервной системы и периферии.

Местное действие проявляется функциональными изменениями орга­нов на месте аппликации: возникновением миоза и гиперемии конъюнк­тивы при контакте яда со слизистой оболочкой глаза; гиперемией слизи­стой оболочки носа и ринореей — при проникновении ФОС ингаляцион­ным путем; тошнотой, рвотой, спастическими болями в области живо­та — при попадании ядов внутрь; фибрилляцией подлежащих мышечных групп, пилоэрекцией и выделением капелек пота на зараженном участке кожи. Однако все явления непродолжительны и в конечном итоге не определяют тяжести интоксикации.

Резорбтивное действие ФОС всегда сопровождается нарушениями со стороны ЦНС, жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердеч­но-сосудистой, а также желудочно-кишечного тракта и др. Продолжите­льность этих нарушений и степень их выраженности зависят от количест­ва яда, попавшего в организм, и в известной степени, — от путей проникновения. Интоксикации могут быть легкими, средней степени тя­жести и тяжелыми.

При отравлении легкой степени обычно наблюдаются возбуждение, бессонница, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатия, де­прессия, легкий тремор. Зрачки сужены (при поражении незащищенного человека ФОС в парообразной или аэрозольной форме). При этом нару­шается зрение, особенно в темноте. Появляются головная боль, затрудне­ние при дыхании, тошнота и другие диспептические явления. Воен­но-профессиональная работоспособность отравленного временно утра­чивается. Пострадавший нуждается в оказании медицинской помощи. Сроки врачебного наблюдения за пораженным — от нескольких часов до 5—7 сут.

При отравлении средней степени тяжести возникают приступы уду­шья, напоминающие тяжелые приступы бронхиальной астмы. Поэтому такие формы отравления определяются как бронхоспастические. Присту-

258

пы, как правило, возобновляются через каждые 10—15 мин, но и в проме­жутках между ними дыхание остается затрудненным. Отмечается усилен­ная секреция бронхиальных, слюнных и потовых желез. Отчетливо выра­жено повышение артериального давления. Отравление нередко сопровож­дается рвотой, поносом и схваткообразными болями в области живота. Наблюдаются фибриллярные подергивания мышц, в особенности жева­тельных. Чаще сознание сохранено, но чувство страха, возбуждение, эмо­циональная лабильность нарушают критическое восприятие окружаю­щей обстановки. Зрачки резко сужены. Симптомы интоксикации отмеча­ются в течение 2—3 сут и более. К последствиям отравления средней сте­пени тяжести можно отнести сохраняющуюся в течение 2—3 нед эмоцио­нальную неустойчивость, вегетативную лабильность, мышечную сла­бость, нарушения функций желудочно-кишечного тракта и другие при­знаки астено-вегетативного синдрома.

При тяжелых поражениях развивается судорожный синдром, который протекает на фоне полной утраты сознания. Если отравление не заканчи­вается летальным исходом от остановки дыхания в первые 10—30 мин, развивается кома. Кожа бледная, влажная, с резко выраженным акроциа-нозом. Наблюдается непрекращающаяся фибрилляция всех групп мышц, тремор. Дыхание дезорганизовано из-за периодически возникающих приступов удушья. Также отмечаются гипотензия и брадикардия. Зрачки сужены (однако миоз может сменяться мидриазом), реакция зрачков на свет отсутствует. Периодически возникают повторные приступы клони-ко-тонических судорог. Изо рта и носа выделяется пенистая жидкость. Наблюдаются непроизвольные мочеиспускание и дефекация, а в особо тяжелых случаях — развивается полная арефлексия. Смерть может насту­пить в течение ближайших часов или первых суток после начала отравле­ния от остановки дыхания, реже — сердечной деятельности. При благо­приятном исходе на протяжении длительного времени (1,5—2 мес и более) у таких пораженных сохраняются общая слабость, астенизация, повышенная раздражительность, нарушение сна, устрашающие сновиде­ния, головокружение, головная боль и другие невротические расстройст­ва, составляющие астенический симптомокомплекс. Нередко, особенно при поражении зоманом или длительно персистирующими в организме отравленного ФОС, в периоде выздоровления у пострадавших развива­ются признаки нейропатий (нарушения кожной чувствительности, мы­шечная слабость, как правило, дистальных групп мышц). Кроме того, мо­гут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность (причина поздней гибели), нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, расстройство стула, боли в эпигастральной области), печени и почек.

Патогенез интоксикации

Пусковым механизмом практически всех симптомов, развивающихся ^пРи интоксикации ФОС, является перевозбуждение никотиновых и мус-кариновых холинергических синапсов, локализованных в центральной нервной системе и на периферии (табл. 47). При тяжелых поражениях в

259

I лава Л г. и I гаш iHiumyit и выижи i iMomnpifc рсщсо i dm ncnru i цгч^упсьгчт u^ctn own

патологический процесс, по мере развития интоксикации, вовлекаются и нехолинергические механизмы. К числу таковых относятся: нарушение функционального состояния глутаматергической, катехоламинергических, ГАМК-ергической нейромедиаторных систем мозга, увеличение содер­жания в крови биологически активных веществ (гормонов, продуктов пе-рекисного окисления липидов, лейкотриенов, простагландинов, фактора агрегации тромбоцитов и т. д.), прогрессирующая гипоксия, изменение кислотно-основного состояния и электролитного баланса и т. д.

Таблица 47 Признаки острого поражения ФОС и механизмы их развития

Окончание таблицы 47

Анатомическое образование	Развивающиеся эффекты
Симпатические ганглии	Бледность кожных покровов, транзиторный подъем ертериального давления, сменяющийся гипотензией

3. Воздействие на центральные холинергические синепсы

Остро развивающиеся эффекты Общая слабость, гипотермия, потеря сознания,

судороги, кома, угнетение дыхательного и сосудо-двигательного центров (диспноэ, цианоз, гипотензия, остановка дыхания)

Развивающиеся эффекты

Анатомическое образование

Зрачок Цилиарное тело

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ Воздействие на мускаринчувствительные синепсы

Миоз, иногда максимальный (размер с «булавочную головку»), анизокория

Боль в области глаз, нарушение дальнего зрения (спазм аккомодации)

Слизистая оболочка носа

Дыхательные пути (слизистая оболочка, гладкомышечные волокна)

Кожа

Желудочно-кишечный тракт (слизистая оболочка, гладкомышечные волокна)

Гиперемия,ринорея

Затруднение дыхания, кашель, бронхоспазм, усиление секреции бронхиальных желез

Локальное усиление потоотделения, пилоэрекция

Тошнота, рвота

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ 1. Воздействие на периферические мускаринчувствительные синапсы

Дыхательные пути

Желудочно-кишечный тракт

Потовые железы Слюнные железы Сердце Зрачок

Цилиарное тело Мочевой пузырь

Нарушение дыхания с затрудненным выдохом (как следствие бронхоспазма и повышенной секреции бронхиельных желез), диспноэ, боли в груди, кашель, отек легких

Анорексия, тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, боли в эпигастрии, понос, тенезмы, непроизвольная дефекация

Усиленное потоотделение

Слюнотечение

Брадикардия

Миоз, анизокория

Нарушение зрения, боли в области глаз

Непроизвольное мочеиспускание

2. Воздействие на периферические никотинчувствительные синапсы

Слабость, фасцикулляции, непроизвольные сокращения отдельных групп мышц, паралич мускулатуры (включая дыхательную)

Произвольная мускулатура

Отсроченные эффекты

Головокружение, напряженность, беспокойство, возбуждение, эмоциональная лабильность, бессонница, кошмарные сновидения, головная боль, тремор, депрессия, заторможенность, затруднение концентрации внимания, спутанность сознания, нарушение речи, атаксия

Остро развивающиеся эффекты Отсроченные эффекты