2. Методы противовоспалительной терапии

Отсутствие до недавнего времени надежных способов купи­рования воспалительного процесса практически не оставляло клиницистам реальной надежды на достижение продолжитель­ных ремиссий, а тем более на стабилизацию воспалительного процесса у больных со злокачественным течением заболевания. Именно это обстоятельство послужило предметом долгих дискус­сий и попыток использования самых различных и противоречи­вых методов лечения неспецифического аортоартериита, начиная от лечения кортикостероидами и противотуберкулезными препа­ратами и кончая фито- и иглотерапией и терапией прогестероном. В настоящее время для достижения цели используются различ­ные подходы. Средства разные — цель одна. Стабилизация воспалительного процесса и профилактика их рецидивов — вот основной постулат консервативной терапии.

Использование противотуберкулезных препаратов и антиби­отиков не оправдало надежд и оказалось малоэффективным, также как и терапия прогестероном. Наиболее широкое распрос­транение для лечения воспаления у больных неспецифическим аортоартериитом получила гормональная терапия глюкокортико- идами.

Лечение глюкокортикоидами. Наиболее часто для лечения НАА в острой и подострой стадиях используют глюкокортикос­тероиды. Длительность подобной терапии, как правило, превы­шает 12 месяцев п нередко составляет около 3-5 лет. В начале лечения глюкокортикостероиды обычно назначают из расчета 0,5-1 мг/кг/сут., что составляет обычно 30-80 мг. Такое лечение проводят в течение 1-2 мес., затем постепенно дозу снижают до поддерживающей.

Подобная терапия, по данным различных авторов, эффек­тивна в 25-73% случаев (S. Morooka et al., 1972, W. Arend et al.,

1990. . В клинике Российского кардиологического научного центра РАМН был накоплен опыт лечения 180 больных НАА стероидными препаратами. При этом положительный результат был достигнут в 132 (72,7%) наблюдениях (Г.Г. Арабидзе с соавт., 1980).

Вместе с тем, как отмечают большинство авторов, более чем у половины из успешно леченных пациентов после отмены терапии вновь возникало обострение воспалительного процесса (W. Arend et al., 1990). Другим недостатком метода является необходимость длительного лечения, поэтому для больных, которые нуждаются в выполнении хирургических вмешательств, это не всегда выполнимо.

Нами в общей сложности стероидная терапия в режиме «малых» доз была ранее применена у 47 больных со средней продолжительностью лечения 15,4+3,6 мес. Положительный ре­зультат был достигнут лишь у 16 больных (34%). Причем 13 из них были подвергнуты оперативному лечению. Во всех случаях в резецированных участках аорты и артерий морфологически выяв­лялись признаки активного воспаления. Как показали наши наблю­дения, подобная схема стероидной терапии превращала острую стадию заболевания в под острую, что, однако, не исключало дальнейшего прогрессирования заболевания. Именно поэтому мы считаем, что стандартная гормонотерапия редко дает стоикии положительный эффект, нередко в аорте или магистральных артериях остаются признаки воспаления.

Методы экстрокорпоральной детоксикации. В качестве альтернативной немедикаментозной противовоспалительной те­рапии у больных неспецифическим аортоартериитом предложен ряд методик экстракорпоральной детоксикации. Были использо­ваны плазмаферез и гемосорбция, однако их эффективность в плане достижения стойкой и длительной ремиссии являлась весьма противоречивой.

Наш опыт использования плазмофереза не позволяет гово­рить о высокой эффективности плазмофереза для купирования острой и подострой стадии процесса. Результаты использования гемосорбции в ИССХ им. А.Н. Бакулева РАМН были обобщены в работе С.Г. Амбатьелло (1989) и А.А. Спиридонова с соавт. (1992). Метод гемосорбции применен в лечении 22 пациентов с активной стадией заболевания, при этом удалось снизить повы­шенное содержание иммуноглобулинов М, циркулирующих им­мунных комплексов и достигнуть клинического эффекта

Другим новым и весьма приоритетным направлением явля­ется использование специфического плазмафереза и специфичес­кой плазмасорбции протеиназ на сорбенте Иммотин. В результа­те проведенных у 6 пациентов процедур отмечено непосредст­венное снижение активности катепсина G на 30-87%, а через 1-2 мес. снижение СОЭ на 20-50%. К сожалению, отсутствуют данные об отдаленных результатах. Поэтому судить, способно ли повторное проведение сеансов специфической плазмасорбции привести к стойкой ремиссии заболевания и предупредить рецидив воспаления, сегодня не представляется возможным (Л.А. Белова с соавт., 1998).

На наш взгляд, экстракорпоральные методы у больных неспецифическим аортоартериитом играют вспомогательное зна­чение и могут быть использованы лишь в комбинации с медикаментозной гормональной терапией или цитостатиками.

Метод пульс-терапии. Нами в 1985 г. апробирован и внедрен в клиническую практику метод противовоспалительной пульс-терапии у больных с острой и по дострой стадиями НАА (А.В. Покровский с соавт., 1990). Методика заключается в трехдневном цикле внутривенных инъекций суммарно 3000 мг б-метилпреднизолона и 1000 мг циклофосфана. Схема включает в себя введение в первые сутки 1000 мг циклофосфана и 1000 мг 6-метилпреднизолона внутривенно на 150 мл физиологи­ческого раствора. На 2-е и 3-е сутки вводили по 1000 мг 6-метилпреднизолона внутривенно. При необходимости проводи­ли повторные курсы пульс-терапии с интервалом в 7 дней.

В общей сложности методика пульс-терапии применена нами у 52 пациентов: у 37 с острой и у 15 с подострой стадиями НАА. Непосредственный положительный эффект был достигнут у 43 пациентов (82,6%). У 4 пациентов лечение оказалось малоэф­фективным и у 5 больных в связи с побочными эффектами нам пришлось преждевременно прекратить данный метод лечения. Уже через 7-10 дней отмечается значительное снижение лабора­торных показателей воспаления: снижение СОЭ, исчезновение или уменьшение С-реактивного белка, нормализация показателей фибриногена, отмечен рост уровня гемоглобина.

Клинический эффект пульс-терапии сопровождался сниже­нием частоты или полным исчезновением транзиторных ишеми­ческих атак у 6 из 15 пациентов через 3-4 нед. после начала пульс-терапии. Очевидно, за это время развивались морфологи­ческие изменения, характеризующиеся уменьшением толщины сосудистой стенки и, следовательно, увеличением просвета сон­ных артерий. В то же время ни в одном случае не было отмечено нормализации АД у пациентов с артериальной гипертензией, хотя у некоторых из них оказалось возможным снизить дозы используемых гипотензивных препаратов. Факт уменьшения толщины стенки аорты и пораженных артерий в процессе противовоспалительной терапии был доказан в многочисленных исследованиях с использованием компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии.

При проведении пульс-терапии особое внимание следует уде­лять контролю за уровнем артериального давления и превентивно­му усилению гипотензивной терапии. В одном случае мы были вынуждены отказаться от проведения пульс-терапии из-за стойких подъемов артериального давления до 250-300/120-140 мм рт. ст. При этом артериальная гипертензия была практически резистентна к применяемым мощным гипотензивным препаратам, что потребо­вало прекращения курса лечения.

В связи с возможностью генерализации различных инфекци­онных процессов инфекции мы уделяем большое внимание поиску латентных очагов хронической инфекции и их ликвида­ции перед началом противовоспалительного лечения. В одном случае мы имели развитие абсцессов ягодичных областей, что потребовало прекращения курсов пульс-терапии и выполнения хирургических вмешательств — вскрытия абсцессов.

У 2 больных с умеренной артериальной гипертензией после второго курса пульс-терапии появились сильные головные боли, сопровождающиеся психическим возбуждением, бессонницей. После отмены препаратов и назначения седативной терапии все явления полностью стихли. Неврологического дефицита не отмечено. У этих пациентов мы отказались от проведения пульс- терапии.

Мы были вынуждены также преждевременно прекратить курс пульс-терапии у 1-й нашей пациентки, у которой при каждой попытке внутривенного введения 6-метилпреднизолона возникали невыносимые боли в костях голени. Боли носили столь интенсивный характер, что не купировались даже наркоти­ческими средствами, но через 6-12 ч бесследно проходили.

Вот те основные осложнения, которые наблюдались у наших больных и в результате которых мы вынуждены были прекра­тить начатый курс пульс-терапии. Таким образом преждевремен­но прекратить лечение пришлось у 5 (9,6%) пациентов. Среди остальных пациентов побочное действие пульс-терапии проявля­лось тошнотой (12 больных), умеренными болями в эпигастраль­ной области (6 наблюдений), что было обусловлено явлениями обострившегося гастрита (по данным фиброгастроскопии). В этих ситуациях лечение не прекращали, а назначали обволаки­вающие и антацидные препараты.

В.И. Юдин (1993) проследил отдаленные результаты приме­нения пульс-терапии у 32 пациентов на протяжении 36 мес. Лишь у 13 (41%) пациентов не было отмечено рецидивов воспаления, тогда как у оставшихся 19 (59%) больных за 3 года наблюдения было отмечено 34 рецидива воспалительного процесса, при этом среднее количество обострений за 36 мес у одного больного составило 1,8. На 9 пациентов из группы 19 больных приходилось в общей сложности 24 рецидива воспаления. Так, у 5 больных было выявлено по 2 обострения процесса, у 3 пациентов — по 3 обострения процесса. У 1 больной в общей сложности наблюдалось 5 обострений воспалительного процесса.

Следует также отметить, что у 5 пациентов, которым мы проводили пульс-терапию, в отдаленные сроки показатели СОЭ и С-реактивного белка оказывались в пределах нормы, однако налицо были клинические признаки активности воспалительного процесса (лихорадка, слабость, артралгии, боли по ходу магист­ральных артерий). Поэтому, оценивая эффективность терапии, мы подчеркиваем необходимость комплексной оценки ее адекват­ности, прежде всего с использованием клинической оценки эффективности лечения.

Следует отметить, что длительность ремиссии после прове­дения курса пульс-терапии является прогностическим фактором как в плане частоты возникновения рецидивов воспаления, так и проходимости реконструированных артерий.

Больная Ф., 32 лет, и/б № 2032/86, поступила в отделение хирургии сосудов Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН 12.07.86 г. с жалобами на боли в правой верхней конечности, повышение температуры до 38,2 °С, общую слабость, потливость, головную боль, головокружение. Считает себя больной около 3 лет, когда впервые отметила исчезновение пульсации на правой верхней конечности. За последний год состояние значительно ухудшилось: постоянная субфебрильная температура с периодическими повыше­ниями ее до 38-39,4 °С, боли в проекции позвоночника, по ходу левой сонной артерии. По месту жительства получала лечение преднизолоном по 30 мг/сут. в течение 8 мес., без видимого клинического эффекта. В анализах крови в течение последнего года колебания СОЭ от 50 до 70 мм/ч.

При поступлении состояние больной средней тяжести. Тоны сердца ритмичные, учащены. ЧСС 110 в 1 мин. Ежедневные подъемы температуры до 37,8-38,2 °С. Выслушивается слабый систолический шум в проекции левой общей сонной и правой подключичной артерий. Пульсация правой лучевой артерии не определяется. АД при ультразвуковой допплерографии на левой лучевой артерии 120 мм рт. ст., справа — 60 мм рт. ст., на нижних конечностях - 125 мм рт. ст. В анализах крови отмечено увеличение СОЭ до 66 мм/ч, реакция на С-реактивный белок — 7 мм.

При ангиографическом исследовании диагностирован субтоталь- ный стеноз правой подключичной артерии во II сегменте с окклюзией плечевой артерии, гемодинамически незначимый стеноз левой общей сонной артерии.

Диагноз: неспецифический аортоартериит, I тип, острая стадия. Гемодинамически незначимый стеноз левой общей сонной артерии. Стеноз правой подключичной артерии и окклюзия правой подмышеч­ной артерии. Сосудисто-мозговая недостаточность I степени.

С 20.07 по 20.08.86 г. проведено 3 курса пульс-терапии. Отмечен выраженный противовоспалительный эффект. Состояние больной полностью улучшилось, исчезла лихорадка. СОЭ снизилась до 5 мм/ч. С-реактивный белок — отрицательный. Больная выписа­на на амбулаторное лечение. Госпитализирована через 3 мес. Признаков активности воспаления нет.

12.12.86 г. операция — правостороннее аутовенозное сонно­плечевое шунтирование. При выделении правой общей сонной артерии ее стенки несколько уплотнены. Перипроцесс незначитель­ный. На операционном столе восстановилась пульсация на правой лучевой артерии. Послеоперационный период протекал без осложне­ний. Градиента АД на верхних конечностях нет. На 12-е сутки после операции проведен курс однократной пульс-терапии.

В течение 3 лет признаков активности воспалительного процес­са нет.

Обратилась на консультацию через 3 года после операции с признаками умеренной активности воспаления (СОЭ — 27 мм/ч, С- реактивный белок — 2 мм). Госпитализирована. Проведен курс пульс-терапии, приведший к нормализации лабораторных признаков воспаления. Осмотрена через 5 лет. Чувствует себя хорошо. Призна­ков активности процесса нет. Шунт хорошо функционирует. Гради­ента артериального давления между руками нет.

Повторное обращение в марте 1998 г., через 12 лет после операции. При обследовании пульсация периферических артерий отчетливая, градиент давления на правой верхней конечности 10 мм рт. ст. Больная жалуется на общую слабость, утомляемость, возник­шие два месяца назад после перенесенной простуды. Систолический шум в проекции аорты и ее ветвей не определяется. По данным ангиографии, сонно-подключичный шунт проходим, имеется стеноз левой подключичной артерии в III сегменте. По данным дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий, гемодинамически значи­мых нарушений кровотока в сонных артериях не выявлено, сонно­подмышечный шунт визуализируется на всем протяжении с магист­ральным спектром кровотока. По данным лабораторных анализов у больной имеется обострение активности процесса (С-реактивный белок — 3 мм, СОЭ — 42 мм)

Диагностирована острая стадия воспаления. В отделении начат и дважды проведен курс пульс-терапии по стандартной схеме (общее количество циклофосфана — 2000 мг, солюмедрола — 6000 мг), на фоне которого отмечается нормализация СОЭ со снижением ее до 12 мм/ч, С-реактивный белок — 0 мм. Больная выписана на амбулаторное лечение. Контрольный осмотр в сентябре 2001 г. Сонно-подключичный шунт проходим. Данных за активность про­цесса нет.

У больной с рецидивами обострения процесса в сроки менее чем через 3 месяца после достижения ремиссии следует провести повторные курсы, а при их неэффективности или кратковремен­ном эффекте применить терапию цитостатиками.

Об успешном использовании пульс-терапии для лечения воспалительного компонента у больных с высокой активностью воспалительного процесса сообщают также японские авторы (H. Nakita et al., 1999). А.А. Баранов с соавт. (1996) считают необходимым проводить курсы пульс-терапии ежемесячно, при этом у некоторых больных после пульс-терапии назначают поддерживающую терапию глюкокортикоидами.

Лечение цитостатиками. В последние годы особую популяр­ность приобретает комбинированное лечение цитостатиками и глюкокортикоидами или монотерапия цитостатиками. По данным литературы, в настоящее время предпочтение отдается метотрек­сату, как наименее токсичному препарату, вызывающему мень­шее количество осложнений при непосредственном применении (G. Kerr et al., 1994).

Первые полученные результаты использования метотрексата оказались вполне обнадеживающими, однако следует подчерк­нуть, что многие авторы отмечают необходимость длительного, а возможно и постоянного приема препарата, поскольку при его отмене весьма высока вероятность возникновения рецидива воспаления (D. Mevorach et al., 1992). G. Hoffman (1994), использовав сочетание глюкокортикоидов и метотрексата, полу­чил ремиссию на протяжении 1,3—4,8 года у 13 из 16 (81%) обследованных пациентов. В то же время при отмене препаратов у 7 больных вновь отмечалось обострение патологического процесса, которое купировалось после повторного назначения препарата. К. Talwar et al. (1993) также отметили достижение ремиссии на фоне применения данной комбинации препаратов в течение 52 нед у 10 из 13 пациентов. При этом авторами в этот срок не было отмечено дальнейшего прогрессирования пораже­ний аорты и артерий, а также вовлечения в процесс новых сосудистых бассейнов.

Обычно метотрексат применяют еженедельно в дозе 0,15— 0,35 мг/кг веса. Обычная стартовая доза метотрексата составля­ет 15 мг/нед, с дальнейшим снижением дозы каждые 2 нед на 2,5 мг (G. Kerr et al., 1994).

В отделении хирургии сосудов Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН с конца 1997 г. мы стали применять метотрексат в качестве поддерживающей терапии. Как уже указывалось выше, среди пациентов с неспецифическим аортоарте­риитом существует группа больных, у которых метод пульс-терапии дает непродолжительный и кратковременный эффект. Причем чаще рецидивы заболевания возникают в той группе пациентов, у которых удавалось достичь стадии лабораторной ремиссии путем неоднократного применения курсов пульс-терапии.

В настоящее время под нашим наблюдением находится 10 пациентов, которые постоянно принимают метотрексат. Про­должительность наблюдения составляет от 6 до 30 мес (в среднем 12,4 мес).

У 4 пациентов до начала лечения была выявлена острая стадия заболевания, а у 6 больных подострая стадия патологического процесса, причем 8 пациентам ранее с целью купирования процесса была произведена пульс-терапия, у этих пациентов были отмечены частые рецидивы воспаления. 2 больных препарат получают исходно без применения пульс- терапии.

Препарат, применяемый один раз в неделю, хорошо перено­сится пациентами. Лишь у 1 больного были отмечены явления изолированного васкулита кожи, который возникал в первые дни после приема препарата и исчезал к концу 1-й недели приема. На протяжении всего наблюдаемого периода у пациентов не было отмечено признаков обострения процесса.

У 3 больных после реконструктивных операций на ветвях дуги аорты, у которых по данным дуплексного сканирования сосудов была отмечена полная проходимость трансплантатов, во время лечения метотрексатом тромботических осложнений не было.

Больная К., 18 лет, и/б № 515/99, № 1419/99, поступила с жалобами на общую слабость, быструю утомляемость, системное головокружение, отсутствие пульсации на артериях верхних конеч­ностей, боли по ходу сосудов шеи. Заболела в ноябре 1997 г., когда на фоне полного здоровья развился фурункулез с подъемом темпера­туры до субфебрильных цифр. Ставился диагноз сепсиса. В феврале 1998 г. отметила появление болей в суставах нижних конечностей продолжительностью до 3 мес. Одновременно на этом фоне появи­лись признаки узловатой эритемы на верхних конечностях. Около

2. мес отмечала наличие болей по ходу сосудов шеи различной степени выраженности. Отсутствие пульсации на лучевых артериях обнаружено в 1998 г.

При поступлении общее состояние удовлетворительное. Беспо­коят эпизоды головокружений системного характера, наличие пеле­ны перед глазами, возникающей почти ежедневно. Пульсация периферических артерий отчетливая на артериях верхних конечнос­тей, на правой общей сонной и височной артериях не определяется. АД 140/60 мм рт. ст. слева, с градиентом 60 мм рт. ст. на правой верхней конечности. Выслушивается систолический шум над под­ключичными артериями, грудной и брюшной аортой.

По данным лабораторных анализов, СОЭ — 31 мм/ч, С- реактивный белок — 2 мм.

При ангиографии вы­является аномальное отхож- дение левой общей сонной артерии от брахиоцефаль­ного ствола, окклюзия пра­вой общей сонной артерии и критический стеноз пра­вой подключичной артерии, стеноз левой общей сонной артерии (гемодинамически незначимый) (рис. 50). Сте­ноз грудной аорты без гра­диента давления, гемоди­намически незначимый сте­ноз почечных артерий, стеноз инфраренального отдела аоргы.

Д

Рис. 50. Аномальное отхождение и стеноз левой общей сонной артерии (верхняя стрелка), окклюзия правой общей сонной артерии и стеноз правой подключичной артерии (нижняя стрелка).

иагноз: Неспецифи­ческий аортоартериит III тип поражения, подострая стадия. Окклюзия правой общей сонной артерии и критический стеноз пра­вой подключичной арте­рии, гемодинамически незначимый стеноз левой общей сонной артерии. Аномальное отхождение левой общей сонной артерии. Сосудисто-мозговая недостаточность II ст. Стеноз грудного и инфра­ренального отдела аорты и почечных артерий (гемодинамически незначимый).

Больной выполнена пульс-терапия солюмедролом и циклофос- фаном (суммарно 6000 мг солюмедрола и 2000 мг циклофосфана). На фоне терапии отмечается снижение СОЭ с 31-33 мм/ч до 15— 18 мм/ч,. С-реактивного белка — с 2 мм до 0. Выписана на амбулаторное лечение, назначено лечение метотрексатом в дозе

5. мг/сут.

Повторное поступление через 3 мес. По данным лабораторных анализов, имеется легкая анемия, СОЭ — 8 мм/ч, гиперфибриноге- немия, С-реактивный белок — 0 мм.

01.07.99 г. выполнено аорто-правокаротидное протезирование с протезо-подключичным шунтированием, (рис. XV б, цветная вклей­ка) Послеоперационый период протекал гладко. Осмотрена через

5. года. Общее состояние удовлетворительное. Пульсация на правой верхней конечности отчетливая. Градиент АД между верхними

6. конечностями 10 мм рт. ст. Дуплексное сканирование — шунт проходим, кровоток магистрального типа, имеется утолщение стенки левой общей сонной артерии до 1,2-1,4 мм. СОЭ в пределах 6-9 мм/ч, С-реактивный белок — 0, продолжает лечение метатрек- сатом.

   3. Лабораторная и морфологическая ремиссия неспецифического аортоартериита

Одним из важных вопросов после проведения консерватив­ного противовоспалительного лечения больных с НАА является определение сроков проведения оперативного вмешательства после стихания воспалительного процесса.

Ряд авторов отмечал, что у больных, оперированных, казалось бы, в неактивной стадии воспаления, на операции определялись признаки продолжающегося воспаления в стенках аорты и магистральных артерий.

Так, G. Kerr et al. (1994), исследовав биопсийный материал, взятый во время операции у 9 пациентов с клинически неактив­ной стадией заболевания, обнаружил в 4 случаях (44%) воспали­тельную реакцию в стенке сосудов. P. Lagneau et al. (1987), исследовав материал, взятый у 12 пациентов при исходно отсутствующих клинических и лабораторных признаках активно­сти заболевания, сообщает о гистологическом подтверждении активного воспаления в 5 интраоперационных биопсиях. По данным F. Weaver et al. (1990), в интраоперационных образцах у всех 6 пациентов с достигнутой лабораторной ремиссией после длительного применения глюкокортикоидов имел место артериит с изменениями, характерными для подострой стадии процесса.

В этой связи мы считаем целесообразно выделение двух стадий стихания воспалительного процесса: лабораторной и морфологической ремиссии.

Проведенные нами исследования показали, что морфологи­ческая ремиссия наступает позже (через 3-4 мес после стойкой нормализации лабораторных показателей), чем клиническая. Так, 10 больных были оперированы непосредственно после завершения курса пульс-терапии. Гистологически выявлено про­должающееся воспаление в стенке аорты у 7 больных.

У всех 17 больных, оперированных через 3-4 мес после успешного завершения курса пульс-терапии и без признаков лабораторной активности процесса, морфологическая картина соответствовала хронической стадии воспаления.

Таким образом, морфологически воспаление продолжается дольше, нежели об этом свидетельствуют лабораторные показате­ли. Оперативное лечение следует выполнять только через 3-4 мес после стабилизации лабораторных показателей воспале­ния, в стадии морфологической ремиссии, а не сразу после проведения курса пульс-терапии. Курс пульс-терапии показан также в послеоперационном периоде, если велика вероятность обострения процесса.

На основании вышеизложенного мы считаем, что для быстрого купирования острой и подострой стадий НАА методом выбора следует считать пульс-терапию циклофосфаном и

6. метилпреднизолоном, при неэффективности первого курса показано проведение второго и третьего курсов пульса-терапии с интервалом в 7 дней; методом выбора в качестве длительной поддерживающей терапии, а также при рецидивах обострения процесса после проведения пульс-терапии, является терапия метатрексатом.