Глава 6 вспомогательные вещества, используемые в технологии гомеопатических препаратов. Таро-укупорочный материал, оборудование и средства малой механизации

6.1.Вспомогательные вещества

Почти все известные в настоящее время лекарственные формы изготовляют с использованием вспомогательных веществ.

Вспомогательные вещества – это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: ГФ, ФС, ВФС или специальными ОСТами.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако это не совсем верно, так как эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.

Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ и их фармакокинетику.

Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств. Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Напротив, для таких лекарственных веществ, которые должны оказывать общее действие на организм, необходимо проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное русло. С этой целью в качестве мазевой основы используют соответствующие вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран. Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание лекарственных веществ из лекарственных форм, влиять на фармакокинетику.

Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химичес­кие характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.

При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химической, пищевой промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществам должны быть едиными. Многие вспомогательные вещества включены в Государственный реестр, фармакопейные статьи, регламентирующие качество вспомогательных веществ, ГОСТы.

К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:

1) соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияние и изменять биологическую доступность лекарственного сырья;

2) используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;

3) соответствие формообразующих свойств изготовляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.;

4) отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата;

5) соответствие в зависимости от степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм можно разделить на формообразующие, стабилизирующие, пролонгирующие, солюбилизирующие, корригирующие.

Формообразующие вещества используются в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких лекарственных форм, наполнителей для твердых лекарственных форм (порошки, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев.

Применяется весьма обширная группа веществ природного и синтетического происхождения.

Среди дисперсионных сред для приготовления жидких лекарственных форм наиболее часто используется вода очищенная, в качестве неводных растворителей – этанол, глицерин, масла жирные и др.

Для изготовления твердых лекарственных форм в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют наполнителями) используют сахар молочный, крахмал, тальк и др.

В технологии мазей и суппозиториев в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества и их сочетания (вазелин, ланолин, парафин, масло какао и т.п.).

Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирование не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижению микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в процессе их многократного использования. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельное допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. К консервантам предъявляются те же требования, что и к другим вспомогательным веществам, но обращается внимание на наличие широкого спектра их антимикробного действия.

Полная классификация и характеристика различных групп вспомогательных веществ приведены в учебниках по аптечной технологии лекарств (Тихонов А.И., Ярных Т.Г., 1995, 2001; Муравьев И.А., 1971, 1989).

В данном пособии приведены сведения о вспомогательных веществах, чаще всего используемых при приготовлении разнообразных гомеопатических лекарственных форм в качестве экстрагентов, растворителей, наполнителей, основ, эмульгаторов, консервантов.

Спирт этиловый (ГФС 42E-001-97). Прозрачная, бесцветная жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом. Кипит при 78°С. Легко воспла­меняется, горит синеватым слабым пламенем. Плотность, г/см³, 0,812-0,808.

Спирт смешивается во всех соотношениях с водой, глицерином, эфиром, хлороформом. Он нейтральный, не окисляется кислородом воздуха , обладает бактериостатическим и бактерицидным действием в зависимости от концентрации. Наибольшими антисептическими свойствами обладает спирт 70%, так как легко проникает внутрь клетки через оболочку микроорганиз­мов и убивает протоплазму.

Вода очищенная (ФС 42-2619-89). Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса, рН от 5,0 до 7,0.

Изотонический раствор NaCl. Бесцветная прозрачная жидкость солоноватого вкуса, рН 5,0-7,0.

Глицерин (ФС 42-698-73). Получают из глицерина дистиллированного динамитного, высшего и первого сортов по ГОСТ 6824-76, разбавлением водой до плотности 1,225-1,235. Прозрачная, бесцветная сиропообразная жидкость сладкого вкуса, без запаха. Глицерин кипит при 290°С; при незначительном загрязнении перегоняется в вакууме и с перегретым паром. Температура кипения водных растворов глицерина уменьшается с понижением концентрации глицерина (при содержании 5% воды, температура кипения – 160-161^оС; плотность при 20 °С, г/см³ 1,26362).

Глицерин смешивается во всех соотношениях с водой, этиловым или метиловым спиртом, ацетоном, растворяется в смеси хлороформа и спирта этилового (1:1), в абсолютном этиловом спирте (2:1). Нерастворим в жирах, бензине, бензоле, сероуглероде и др. При смешивании с водой происходит уменьшение объема (контракция), которая достигает наибольшего значения для смеси, которая содержит 57% глицерина; одновременно повышается температура. Глицерин гигроскопичен, он поглощает до 40% воды (по массе); растворяет различные органические и неорганические вещества: соли, едкие щелочи, сахара, ароматические спирты и др. Глицерино-водные смеси замерзают при низких температурах (например, смесь с содержанием 66,7% глицерина замерзает при –46,5^оС).

Масло вазелиновое (ГОСТ 3164-52). Бесцветная маслянистая прозрачная нефлюоресцирующая жидкость, без запаха и вкуса, плотность при 20°С, г/см³, 0,870-0,890; зольность, %, не более 0,005.

Масло персиковое (ГФ VIII). Прозрачная жидкость светло-желтого цве­та, без запаха или со слабым своеобразным запахом, приятного маслянистого вкуса. На воздухе не высыхает. При температуре -10°С масло не должно за­стывать, оставаясь жидким и прозрачным, допускается лишь появление тон­кой пленки на поверхности масла. Растворимо в 60 ч. абсолютного спирта, легко растворимо в эфире, хлороформе, плотность при 20°С, г/см³, 0,914-920.

Масло оливковое (ФС 42-821-73). Прозрачная, светло-желтого или золотисто-желтого цвета маслянистая жидкость, без запаха или со слабым своеобразным запахом, вкус своеобразный, неприятный. На воздухе не высыхает. Не дает осадка даже при продолжительном отстаивании при +15^оС. При температуре +10 – +8°С начинает мутнеть и при 0°С застывает в кристаллическую массу. Растворимо в спирте, смешивается с эфиром, хлороформом, сероуглеродом, бензолом, петролейным эфиром, образуя прозрачные растворы. Плотность при 20°С, г/см³, 0,948-0,968.

Масло подсолнечное (ГОСТ 1129-73). Прозрачная маслянистая жидкость от светло-желтого до желтого цвета. Запах слабый, своеобразный; вкус маслянистый, приятный. На воздухе высыхает очень медленно (10-20 дней); мало растворимо в спирте, легко в эфире, хлороформе, бензине и скипидаре.

Масло льняное (ГФ VIII). Прозрачная, густоватая жидкость желтого цвета. Запах слабый, своеобразный. Вкус мягкий, маслянистый. На воздухе густеет, увеличивается в весе и приобретает прогорклый запах и резкий горький вкус. Намазанное тонким слоем на стеклянную пластинку при стоянии в теплом, защищенном от пыли месте постепенно (в течение 4-8 дней) превращается в упругую, сухую, прозрачную пленку. Незначительно растворимо в спирте; смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, бензи ном и скипидаром. При охлаждении до –16°С не застывает. Плотность при 20°С, г/см³, 0,928-0,936.

Масло миндальное (ГФ VIII). Прозрачная, желтоватого цвета жидкость без запаха, приятного маслянистого вкуса. На воздухе не высыхает. Легко растворимое в эфире, хлороформе, а также в 60 ч. безводного спирта. Плотность при 20 °С, г/см³ 0,915-0,920. Миндальное масло не должно застывать при –10°С.

Лактоза (молочный сахар, ГФ Х). Белые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабого сладкого вкуса. Легко растворим в воде, очень мало растворим в спирте, практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Сахароза (ФС 42-77-72, ГОСТ 5833-54). Бесцветные или белые кристаллы, куски или белый кристаллический порошок (допускается слегка голубоватый оттенок), без запаха, сладкого вкуса. Очень легко растворим в воде, мало растворим в 95% спирте, практически нерастворим в эфире, хлороформе.

Пшеничный крахмал (ГОСТ 7699-68). Белый нежный порошок без запаха и вкуса или куски неправильной формы, которые при растирании легко рассыпаются в порошок. Нерастворим в холодной воде, спирте, эфире.

Тальк. Очень мелкий белый или слегка сероватый порошок, без блеска, запаха и вкуса, пристающий к коже, жирный или скользкий наощупь. Почти нерастворим в воде, кислотах и других растворителях.

Кальция стеарат (ТУ У22942814.001-98). Белый порошок, содержание основного вещества 99-101%; содержание сульфатов и хлоридов не более 0,15%; содержание воды не более 1,5%; кислотность (в пересчете на С₁₇Н₃₅СООН) не более 0,5%. Микробиологическая чистота: в 1,0 г вещества допускается не более 1000 бактерий и 100 дрожжевых и плесневых грибов (суммарно); не допускается наличие бактерий Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

Полисукцинированный желатин. Бесцветные или слегка желтоватые просвечивающие гибкие листочки или мелкие пластинки без запаха. Практически нерастворим в холодной воде, но набухаеn и размягчается, постепенно поглощая воду от 6 до 10 частей от собственного веса. Растворим после набухания в горячей воде, уксусной кислоте и горячей смеси глицерина и воды, практически нерастворим в спирте, эфире и хлороформе.

Полиакриловая кислота (поликарбоксиэтилен) [-CH₂CR(COOH)-]_n, где R=H, полимер акриловой кислоты. Стеклообразный хрупкий бесцветный полимер; температура стеклянения 106°С. При нагревании кислоты происходит ангидризация с образованием преимущественно циклических ангидридных звеньев, выше 250°С – декарбоксилирование и сшивание. Образует комплексы с ионами переходных металлов. Хорошо растворима в воде, диоксане, метаноле, этаноле, формалине, ДМФА; не растворима в своем мономере, ацетоне, диэтиловом эфире, углеводородах.

Мыльный спирт (ГФ VIII). Приготовляется по прописи: 20 частей зеленого мыла, 2 части воды, 8 частей 90% спирта и 3 части лавандового спирта.

Сложный мыльный спирт представляет собой жидкость бурого или буровато-желтого цвета, щелочной реакции, со слабым лавандовым запахом; с водой дает прозрачные, при взбалтывании сильно пенящиеся растворы. Плотность при 20°С, г/см³, 0,98-1,00.

Белый вазелин (ГОСТ 3582-52). Однородная мазеподобная масса без запаха, тянется нитками белого или желтоватого цвета. При нанесении на стеклянную пластинку дает ровную, не сползающую пленку. С жирными маслами и жирами смешивается во всех соотношениях. При расплавлении дает прозрачную жидкость со слабым запахом парафина или нефти. Температура плавления 37-50°С. Не омыляется растворами щелочей, не окисляется, не прогоркает на воздухе и не изменяется при действии концентрированных кислот.

Густой парафин. Полупросвечивающаяся плотная масса белого цвета без запаха и вкуса, кристаллической структуры, слегка жирная на ощупь. Нерастворим в воде и спирте, легко растворим в эфире, хлороформе, бензине, жирных и эфирных маслах. В расплавленном состоянии смешивается с воском, жирами и спермацетом. Не омыляется едкими щелочами. Температура плавления 50-57°С.

Ланолин (ГФХ). Очищенное жироподобное вещество, состоящее из сложных эфиров высокомолекулярных спиртов (холестерина и изохолестерина) и кислот (пальмитиновой и церотиновой) и свободных высокомолекулярных спиртов (смеси алифатических и тритерпеновых спиртов). Густая вязкая масса буро-желтого цвета, слабого своеобразного запаха, температура плавления 36-42°С. Практически нерастворим в воде, очень трудно растворим в 95% спирте, легко растворим в эфире, хлороформе, ацетоне и бензине. При растирании с водой препарат поглощает (эмульгирует) около 150% воды без потери мазеподобной консистенции.

Этиленгликоля моно- и дистеарат самоэмульгирующий. Смесь моно- и диэфиров диэтиленгликоля со стеариновой и пальмитиновой кислотами с преобладанием моноэфира (60-75%). НОСН₂СН₂ОСН₂СН₂ООСС₁₇Н₃₅ (моноэфир). Вязкая масса кремового или светло-кремового цвета; температура каплепадения 36-41°С; рН 10%-ной водной дисперсии 6,5; кислотное число не более 5; эфирное число 140-170; гидроксильное число 100-130.

Стеарат ДЭГ хорошо растворим в углеводородах и маслах. Не является самостоятельным эмульгатором, образует стабильные высокодисперсные эмульсионные системы только в сочетании с анионактивными (триэтаноламиностеарат, натрий-лаурилсульфат и др.) либо с неионогенными добавками (оксиэтилированные спирты, кислоты, эфиры жирных кислот и высокомолекулярных полиэтиленгликолей).

Перспективными компонентами мазевых основ, нашедшими широкое применение, являются продукты омыления спермацета (цетилового эфира пальмитиновой кислоты): цетиловый спирт (С₁₆Н₃₃ОН), температура плавления 50°С и стеариловый (октадециловый) спирт (С₁₈Н₃₇ОН), температура плавления 59°С. Оба являются хорошими эмульгаторами, как и другие производные: цетилстеариловый спирт, октадецилгептаноат, октадецилоктаноат.

Масло какао. Плотная однородная масса желтоватого цвета, слабого ароматного запаха какао и приятного вкуса, хрупкая при комнатной температуре, плавится при 30-34°С, превращаясь в прозрачную жидкость. Легко растворяется при взбалтывании в эфире и кипящем безводном спирте.

Бензиловый спирт (С₆Н₅СН₂ОН). Бесцветная жидкость со слабым при­ятным запахом; растворим в этаноле и других органических растворителях, в жидких сероуглероде и аммиаке; растворимость в воде 0,4%; температура плавления. 15°С, температура кипения. 205°С (при 760 мм.рт.ст). Получают омылением бензилхлорида или бензилацетата водными растворами щелочей, а также окислением толуола. Применяют для консервирования глазных капель гидрофобных, гидрофильных и эмульсионных мазевых основ.

Бензалкония хлорид. Представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворимое в воде. Водные растворы бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, рН среды. Сохраняет антибактериальную активность в присутствии большой группы лекарственных веществ. При разведении 1:50 000 эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бактерий и грибов, не обладает токсичностью. При использовании в мазях не оказывает раздражающего и аллергизирующего действия. В концентрации 1:10 000 применяется в настоящее время почти во всех зарубежных странах преимущественно для консервирования глазных лекарственных форм, капель для носа, где требуется отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.