13.Фибринолитическая и противосвертывающая системы крови.

Фибринолитическая система крови

Ферментная система, обеспечивающая лизис фибрина в кровяном русле получила название фибринолитнческой, или плазминовой, системы.

Компоненты фибринолитнческой системы. Плазминоген - неактивный предшественник фермента плазмина (фибринолизина). При прямой или непрямой активации превращается в активную форму - плазмин. Является нормальной составной частью плазмы и находится в ней в значительном количестве. В высокой концентрации содержится также в сыворотке крови. Обнаружен и в других жидкостях организма (сперме, фолликулах яичниковых, везикулярных), в различных тканях, особенно в соединительной. Распределение плазминогена в тканях такое же, как и тканевых киназ - его активаторов.

Плазмин - протеолитический фермент, специфически действующий в нейтральной среде на фибрин и фибриноген и способный также гидролизировать некоторые другие протеины: проакцелерии, антигемофильный глобулин, некоторые компоненты комплемента, АКТГ, гормон роста, глюкагон, казеин, желатину, р-лактоглобулин и др. Наибольшее сродство выражено у плазмина к фибрину. Образуется из плазминогена через активацию последнего. По механизму протеолитического действия наиболее близок к трипсину. При образовании сгустка плазмнн полностью или частично адсорбируется им и защищается от действия ингибиторов.

В крови плазмин находится в незначительных количествах и действия на фибриноген не оказывает из-за присутствия ингибиторов.

Активаторы плазминогена с точки зрения их физиологического и патофизиологического значения могут быть естественного и бактериального происхождения. К естественным (физиологическим) активаторам относятся тканевые активаторы (тканевые княазы, или фибринокиназы, лизокиназы, или фнбринолизокиназы, сосудистый активатор), активаторы форменных элементов крови, активатор плазмы (плазменная киназа) и других биологических жидкостей, активатор мочи (урокиназа), фактор Хагемана и система кининов, билокиназа, трипсин и плазмин; к активаторам бактериального происхождения -- стрептокиназа и стафилокнназа.

Тканевые активаторы, или фибринокиназы, содержатся во всех тканях организма (больше всего в легких и мозговой ткани, меньше всего, вплоть до почти полного отсутствия,- в печени и селезенке). Фибринокиназы являются прямыми активаторами плазминогена, однако в тканях обнаружен еще один активатор плазминогена - лизокиназа, или фибринолизокиназа. Она отличается от тканевого активатора (фибринокиназы) тем, что для ее активности необходимо присутствие сывороточного проактиватора, вместе с коюрым она образует активатор. Таким образом, лизокиназа - тканевый активатор непрямого действия.

Наконец, J. F. Mustard с соавторами (1975) выделили сосудистый активатор, отличающийся от приведенных выше тканевых активаторов (фибринокиназ и лизокиназ). Ферментная активность этого агента высокоспецифична, так как он оказывает действие в самых небольших концентрациях только на фибрин и не способен расщеплять фибриноген и фибрин-мономер даже при самых высоких концентрациях. Предполагается, что сосудистый активатор связан с особым антиактиватором плазмы. Комплекс активатор - ингибитор диссоциирует на поверхности фибрина или осажденного фибриногена, освобождая активатор.

Активаторы плазминогена обнаружены в форменных элементах крови. Изолирован активатор из эритроцитов (эритрокиназа), который активировал плазминоген подобно урокиназе, активатору из лейкоцитов. Эти активаторы могут быть важным источником повышения фибринолитической активности циркулирующей крови.

Активатор плазминогена обнаружен также в моче (с этим связано и его название -- урокиназа), однако, как оказалось позже, урокиназа содержится не только в моче, но и в крови, причем величина ее экскреции с мочой, очевидно, отражает колебание концентрации в крови.

Физиологическим активатором фибринолнза является активированный фактор Хагемана, или ХПа плазменный фактор свертывания крови.

Фактор XII является важным компонентом кининовой системы организма, регулирующей местный кровоток. Из компонентов кининовой системы с фибринолизом непосредственно связаны калликреины и прекалликреины; контакт плазмы с инородной поверхностью через фактор XII, активирующий свертывание крови, одновременно вызывает активацию и фибринолиза. При этом в процессе активации фактора XII особый проактиватор плазминогена плазмы, идентичный прекалликреину (фактору Флетчера), переводится в активатор плазминогена, который активирует плазминоген в плазмин.

Далее оказалось, что под воздействием протеолитических ферментов на фактор XII образуются преальбуминовые фрагменты. Они как прокоагулянты менее активны, чем активированный фактор XII, но обладают двумя другими видами активности: возбуждают фибринолиз и образование кининов. Фрагменты фактора XII превращают проактиватор в активатор плазминогена. Прямую активацию плазминогена вызывает калликреин. Однако в норме в крови человека свободного калликреина нет: он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликренном возможна лишь в случае значительного повышения активности кининовой системы.

Из желчи выделен активатор плазминогена - билокиназа, отличающаяся' от урокиназы иммунологическими свойствами, способом действия на субстрат и отношением к ингибитору.

К естественным активаторам плазминогена относятся также трипсин и плазмин. Трипсин активирует плазминоген путем протеолитического расщепления молекулы. Трипсин способен также вызывать расщепление молекулы фибрина и фибриногена. Возникают сомнения, следует ли относить трипсин в физиологических условиях к активаторам плазминогена и к ферментам, лизирующим фибрин. Химотрипсин катализирует превращение плазминогена в плазмин.

Аутокаталитическим активатором плазминогена является также плазмин. Спонтанная активация плазминогена, связанная с плазмином, в общем низка и незначительна.

К нефизиологическим активаторам фибринолиза относятся стрептокиназа и стафилокинааа. На них следует остановиться, так как человек в течение жизни часто болеет явными или скрытыми стрептококковыми н стафилококковыми заболеваниями, т. е. возможно попадание в кровь стрептокиназы и стафилокиназы.

Стрептокиназа - мощный специфический активатор фибринолиза. Продуцируется она гемолитическим стрептококком групп А, С.

Стрептокиназа является непрямым активатором плазминогена. Она действует на проактиватор плазминогена, переводит его в активатор, который активирует плазминоген в плазмин.

Большинство ингибиторов плазмина находится в избытке и способно образовывать комплексы с плазмнном (главным образом обратимые). Наиболее важную роль играет аг-макро'глобулин, хотя его активность составляет всего 10 % общей антиплазминовой активности, этот антиплазмин в 1,5--2 раза больше нейтрализует плазмин, чем его может образоваться в плазме.

Противосвертываюшая система принимает участие в регуляции системы свертывания крови, способствует сохранению жидкостного состояния крови при циркуляции и предупреждает переход локального тромбообразования в слишком распространенное или диффузное свертывание. Все антикоагулянты, образующиеся в организме, разделяют на две группы: Антикоагулянты прямого действия — самостоятельно синтезированные (гепарин, антитромбин III — AT-III, протеин С, протеин S, а2-макроглобулин). Антикоагулянты непрямого действия — образующиеся во время свертывания крови, фибринолиза и активации других протеолитических систем (фибрин-антитромбин I, антитромбин IV, ингибиторы факторов VIII, IX и др.)- Простациклин, который выделяется эндотелием сосудов, ингибирует адгезию и агрегацию эритроцитов и тромбоцитов. Главный ингибитор свертывающей системы — AT-III, который инактивирует тромбин (фактор На) и другие факторы свертывания крови (1Ха, Ха, 1Ха). Важнейший антикоагулянт — гепарин; он активирует AT-III, а также сдерживает образование кровяного тромбопластина, угнетает преобразование фибриногена в фибрин, блокирует воздействие серотонина на гистамин и др. Протеин С ограничивает активацию факторов V и VIII. Комплекс, состоящий из липопротеинсвязанного ингибитора и фактора Ха, инактивирует фактор Vila, т. е. наружный путь плазменного гемостаза.

Фибринолиз