Глава 308

жизнь больного и сделать ее более полноценной можно бла­годаря сочетанию антиретровирусной терапии с лечением и профилактикой оппортунистических инфекций. При этом нельзя забывать об обучении и консультировании больных. Больным сообщают об опасности заражения окружающих, проводят откровенный разговор о риске заражения при раз­ных видах половых контактов и при использовании общих игл для в/в инъекций. Врач должен не только сам быть в курсе всех последних достижений в области лечения ВИЧ-инфекции, но и постоянно информировать больного о течении заболевания, быть готовым выслушать и понять его тревоги и опасения. План лечения необходимо обсудить с больным, а при его не­дееспособности — с родственниками. Желательно, что­бы больной (особенно с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл"¹) назначил доверенное лицо, имеющее право в слу­чае необходимости принимать решения по вопросам лечения.

Для каждого человека положительный результат обследо­вания на ВИЧ — тяжелое переживание, как бы он ни гото­вился заранее к этому известию. Всем лицам, которым пред­стоит обследование на ВИЧ, рекомендуется консультация, чтобы подготовить их к возможному подтверждению ВИЧ-инфекции. Перед тем как сообщить диагноз, необходимо позаботиться о том, чтобы больному была оказана психоло­гическая поддержка со стороны социальных или медицин­ских работников, готовых побеседовать и по мере возмож­ности успокоить больного. Желательно пригласить предста­вителя из службы помощи ВИЧ-инфицированным.

После постановки диагноза проводят клинические и ла­бораторные исследования, позволяющие оценить стадию заболевания и определить некоторые исходные показатели состояния больного. Наряду с общим и биохимическим ана­лизом крови, рентгенографией грудной клетки определяют число лимфоцитов CD4, концентрацию вирусной РНК (в двух пробах сыворотки), титр антител к токсоплазмам и ста­вят реакцию преципитации инактивированной сыворот­ки с кардиолипиновым антигеном (например, VDRL). Кро­ме того, обязательно ставят туберкулиновые пробы и оце­нивают психический статус с помощью экспресс-метода (табл. 26.4); результаты записывают в медицинскую карту. С каждым ВИЧ-инфицированным проводят беседу, при кото­рой его расспрашивают о половой жизни, об использовании общих игл для в/в введения наркотиков и просят указать тех лиц из его окружения, которые тоже могут быть инфициро­ваны ВИЧ. После первичного обследования составляют ближайший и долгосрочный планы ведения, опираясь на последние достижения в области лечения ВИЧ-инфекции. По мере поступления информации о новых способах лече­ния в эти планы вносят изменения.

Антиретровирусные средства

Эти средства, подавляющие репродукцию вируса, — основа лечения ВИЧ-инфекции. Единого мнения о сроках начала, тактике антиретровирусного лечения, показаниях к смене препаратов или режима их применения нет; в каждом случае врач совместно с больным составляет индивидуальный план лечения. В настоящее время идут интенсивная разработка новых лекарственных средств и многочисленные клиниче­ские испытания, в которых участвуют ученые, врачи, пред­ставители фармацевтической промышленности и прави­тельства, а также защитники прав больных. Это приводит к появлению все новых методов лечения и препаратов, кото­рые иногда можно приобрести до лицензирования. Поэтому лечение желательно проводить при участии или под контро­лем специалиста в области ВИЧ-инфекции.

Основные сведения об антиретровирусных средствах при­ведены в табл. 308.25, а их химические формулы — на рис. 308.31.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пре­параты этой группы представляют собой аналоги нуклеози-дов, у которых гидроксильная группа в З'-положении рибоз-ного кольца замещена на водород или другой радикал. Такие аналоги не способны к образованию 3',5'-фосфодиэфирной связи со следующим нуклеотидом в цепи ДНК, поэтому, встраиваясь в новую цепь, они прекращают дальнейший синтез ДНК. Нуклеозидные ингибиторы связываются с об­ратной транскриптазой вируса гораздо прочнее, чем с ДНК-полимеразой клетки-хозяина, чем и объясняется избира­тельность их действия. Рассмотрим эти препараты в порядке их лицензирования в США.

Зидовудин (3'-азидо-2', 3 '-дидезокситимидин). Это не только первый препарат из данной группы, но и вообще первый ан-тиретровирусный препарат. В клетках зидовудин фосфори-лируется под действием тимидинкиназы, превращаясь в биологически активный трифосфат. В разных клетках ско­рость фосфорилирования зидовудина неодинакова; вероят­но, именно поэтому в одних клетках репродукция ВИЧ по­давляется зидовудином более активно, чем в других. Зидо­вудин хорошо всасывается в ЖКТ. Поскольку Т препарата в сыворотке составляет около 1 ч, его назначают каждые 4 ч (5—6 раз в сутки). Однако эту схему лечения нельзя считать полностью обоснованной, так как в клетках зидовудин (как и диданозин) может сохраняться дольше, чем в сыворотке. Существуют более удобные схемы лечения зидовудином, в соответствии с которыми его применяют 2—3 раза в сутки. Особенно часто их используют при сочетании зидовудина с другими антиретровирусными средствами.

Эффективность зидовудина была продемонстрирована в одном из контролируемых испытаний, в котором участвова­ли 282 ВИЧ-инфицированных с пневмоцистной пневмони­ей в анамнезе или признаками СПИДа. Больные опытной группы получали зидовудин, 200 мг каждые 4 ч, больные контрольной группы — плацебо. Когда стало ясно, что чис­ло летальных исходов и оппортунистических инфекций на фоне лечения зидовудином значительно ниже, чем при при­менении плацебо, испытания были прекращены. Лечение зидовудином приводило не только к улучшению состояния, но и к повышению числа лимфоцитов, в том числе лимфо­цитов CD4, снижению концентрации антигена р24 в сыво­ротке и увеличению веса. Последующие клинические испы­тания продемонстрировали эффективность зидовудина при ВИЧ-инфекции с поражением ЦНС. Мнения о монотерапии зидовудином в течение бессимптомной фазы ВИЧ-инфек­ции, когда число лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл"¹, противоречивы. Так, первые исследования показали, что такое лечение приводит к повышению числа лимфоцитов CD4 — показателя, который до сих пор применяется для оценки эффективности лечения ВИЧ-инфекции. Однако при оценке клинической эффективности зидовудина оказа­лось, что монотерапия этим препаратом не замедляет про-грессирования ВИЧ-инфекции, даже если его начинают применять при числе лимфоцитов CD4 выше 200 мкл"¹. Эти данные ставят под сомнение целесообразность использова­ния числа лимфоцитов CD4 в качестве показателя эффек­тивности антиретровирусного лечения. Сейчас для этого все чаще определяют концентрацию вирусной РНК в сыворот­ке. Этот показатель используют также для оценки срока на­чала лечения и решения вопроса о смене препаратов или ре­жима их применения (см. ниже). Более поздние исследова­ния показали, что комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы эффективнее монотерапии зидо-

вудином. В настоящее время зидовудин назначают в комби­нации с другими препаратами при числе лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл"¹. Монотерапию зидовудином назначают лишь беременным для снижения риска заражения плода, но не исключено, что и в этом случае в дальнейшем будет доказана целесообразность комбинаций антиретровирусных средств. Все эти схемы антиретровирусного лечения основаны на данных клинических испытаний и одобрены FDA. Даль­нейшие клинические испытания позволят решить вопрос о целесообразности применения антиретровирусного лече­ния у ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 выше 500 мкл"¹.

Выбор оптимальной дозы зидовудина потребовал боль­шого количества исследований. Первые клинические испы-

69

ВИЧ-инфекция и СПИД

тания показали, что зидовудин в дозе 1200 мг/сут обладает выраженными побочными эффектами. Впоследствии выяс­нилось, что при дозе 400—600 мг/сут побочное действие значительно менее выражено, а эффективность та же. В на­стоящее время зидовудин обычно назначают в дозе 200 мг 3 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

В начале лечения часто возникают слабость, тошнота, рвота, головная боль, но со временем эти побочные эффек­ты становятся менее выраженными. Наиболее тяжелое по­бочное действие — угнетение кроветворения, которое мо­жет проявляться макроцитарной анемией. Если при этом

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Ставудин Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

NH₂

Ламивудин

nh,

Зальцитабин

•CHgSOgH

Делавирдин Ингибиторы протеазы ВИЧ

Ритонавир

Нелфинавир

•СНзЗОзН

Н СН₃

Саквинавир Рисунок 308.31. Химические формулы антиретровирусных средств.

Индинавир

Таблица 308.25. Антиретровирусные средства, применяемые для лечения ВИЧ-инфекции

Препарат	Показания	Доза при монотерапии Доза в комби­нации с други­ми препаратами	Эффективность	Побочные эффекты
Ингибиторы обратной транскриптазы
Зидову-Дин	Число лимфоцитов CD4 < 200 мюГ1	100мг каждые 4ч 200мг каждые 8ч	Испытание с участием 282 больных СПИДом: при применении плаце­бо — 19 летальных исходов, при применении зидовудина — 1	Анемия, ней-тропения, мио-патия, лактаци-доз, гепатомега-
	Число лимфоцитов CD4 < 500 мюГ1	1 00 мг каждые 4ч 200 мг каждые 8ч	Более медленное прогрессирование ВИЧ-инфекции (по данным испы­таний с участием 2051 ВИЧ-инфи­цированного)	лия, жировая дистрофия пе­чени, головная боль, тошнота
	ВИЧ-инфекция у бере­менных: для профилак­тики внутриутробного заражения и заражения во время родов	Мать: до начала родовой деятельности — 100 мг 5 раз в сутки, после нача­ла родовой деятельно­сти — 2 мг/кг в/в в тече­ние 1 ч, затем, до пережа-	Лечение ВИЧ-инфицированных матерей с числом лимфоцитов CD4 >200 мюГ1 зидовудином внутрь, начатое на 14 — 34-й неделе беременности, в/в введение зидову­дина во время родов, зидовудин
		тия пуповины, — 1 мг/кг/ч в/в. Новорожденный: 2 мг/кг внутрь каждые 6 ч или 1 ,5 мг/кг в/в в течение 30 мин каждые 6 ч, лече-	внутрь новорожденным в течение 6 нед снижают риск заражения ре­бенка на 67,5% — с 25,5 до 8,3% (по данным испытаний с участием 363 ВИЧ-инфицированных жен­щин)
		ние начинают не позднее чем через 12ч после родов
Дидано-зин	В виде монотерапии или в комбинации с зи-	Для поддержания опти­мального рН желудочного	Испытание с участием 913 ВИЧ-ин­фицированных, ранее лечившихся	Острый пан­креатит, нейро-
	довудином: число лим­фоцитов CD4 < 500 мюГ1	содержимого принимают > 2 таблеток натощак	зидовудином: монотерапия дидано-зином превосходит монотерапию зидовудином. Испытание с участи-	патия, измене­ние биохимиче­ских показате-

Вес > 60 кг: 200 мг 2 раза в сутки

200мг 2 раза в ем 1067 ВИЧ-инфицированных, ра- лей функции сутки нее не лечившихся зидовудином, с печени

Вес < 60 кг: 125 мг 2 раза в 125мг 2 раза в сутки сутки

числом лимфоцитов CD4 200— 500 мкл~ : монотерапия диданози-ном превосходит монотерапию зи­довудином и сопоставима с лечени­ем комбинацией зидовудина с дида-нозином или зидовудина с зальци-табином

Зальцита- В комбинации с зидову- 0,75 мг 3 раза в сутки

бин дином: число лимфоци-

тов CD4 < 500 мюГ¹. Монотерапия: лечение поздних стадий ВИЧ-инфекции в случае не­эффективности или не­переносимости зидову­дина

0,75мг Зраза в Лечение, начатое с зальцитабина, Нейропатия, сутки в комби- по клинической эффективности ус- острый пан- нации с зидову- тупает лечению, начатому с зидову- креатит, лакта- дином дина. На поздних стадиях ВИЧ-ин- цидоз, гепато-

фекции зальцитабин, назначаемый мегалия, жиро-при непереносимости зидовудина, вая дистрофия по эффективности сопоставим с ди- печени, язвы на данозином. У ВИЧ-инфицирован- слизистой рта ных с числом лимфоцитов CD4 < 350 мкл"¹ и у больных СПИДом зальцитабин в сочетании с зидовудином более эффективен, чем монотерапия зидовудином

Вес > 60 кг: 40 мг 2 раза в сутки

Вес < 60 кг: 30 мг 2 раза в сутки

Ставудин Поздние стадии ВИЧ-инфекции у взрослых при неэффективности или непереносимости других антиретровирус-ных средств

40 мг 2 раза в Испытание с участием 359 ВИЧ-ин- Нейропатия, сутки фицированных, исходно получав- острый пан-

ших зидовудин > 24 нед: в течение креатит 30 мг 2 раза в 12 нед после замены зидовудина на _Су_ТКИ ставудин число лимфоцитов CD4

повысилось на 22 мкл"¹, а на фоне

продолжения лечения зидовудином

снизилось на 22 мкл~

70

Таблица 308.25. Окончание

Препарат Показания Доза при монотерапии	Доза в комби­нации с други­ми препаратами	Эффективность Побочные эффекты
Ламиву- Четких показаний нет Не рекомендован в каче-	1 50 мг 2 раза в	Испытание с участием ВИЧ-инфи- Нейропатия,
дин стве монотерапии; утвер-	сутки	цированных, принимавших острый пан-
жден только в комбина-		(477 больных) и не принимавших креатит
ции с зидовудином		(495 больных) ранее зидовудин: ле-
		чение комбинацией ламивудина с
		зидовудином в течение 24 нед при-
		вело к повышению числа лимфоци-
		тов CD4 на 10—50 мкл"1, тогда как
		на фоне монотерапии зидовудином
		число лимфоцитов CD4 не измени-
		лось. В первой группе было на 54%
		меньше случаев развития СПИДа и
		смертельных исходов
Делавир- Не рекомендован в каче-	400 мг 3 раза в	Сыпь, измене-
дин стве монотерапии	сутки	ние биохимиче-
		ских показате-
		лей функции
		печени
Невира- Появление признаков 200 мг 1 раз в сутки в те-	200 мг 2 раза в	В комбинации с нуклеозидными Сыпь, измене-
пин прогрессирования чение 2 нед, затем 200 мг	сутки	ингибиторами обратной транскрип- ние биохимиче-
ВИЧ-инфекции, в ком- 2 раза в сутки		тазы повышает уровень лимфоци- ских показате-
бинации с нуклеозид-		тов CD4 и снижает концентрацию лей функции
ными ингибиторами		вирусной РНК печени
обратной транскри-
птазы
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Саквина- Поздние стадии 600 мг каждые 8 ч	600 мг каждые	В комбинации с зальцитабином вы- Тошнота
вир ВИЧ-инфекции	8ч	зывает наиболее выраженное повы-
		шение уровня лимфоцитов CD4 и
		снижение концентрации вирусной
		РНК. При лечении комбинацией
		этих препаратов появление призна-
		ков СПИДа и летальные исходы от-
		мечаются на 50% реже, чем при мо-
		нотерапии каждым из них
Ритона- 600 мг 2 раза в сутки	600 мг 2 раза в	Испытание с участием ВИЧ-инфи- Тошнота, боль в
вир	сутки	цированных с числом лимфоцитов животе, измене-
		CD4 ниже 100 мкл"1 (медиана про- ние сывороточ-
		должительности лечения — 6 мес): ных концентра-
		использование ритонавира привело ций других пре-
		к снижению числа летальных исхо- паратов, напри-
		дов и случаев прогрессирования мер саквинави-
		ВИЧ-инфекции с 34 до 1 7% ра
Индина- ВИЧ-инфекция у 800 мг каждые 8 ч	800 мг каждые	В комбинации с зидовудином и ла- Мочекаменная
вир взрослых	8 ч; в сочетании	мивудином повышает уровень лим- болезнь, повы-
	с невирапи-	фоцитов CD4 на 100 мкл" и снижа- шение уровня
	ном — 1000 мг	ет концентрацию вирусной РНК на непрямого би-
	каждые 8 ч; в	2 порядка лирубина в сы-
	сочетании с де-	воротке
	лавирдином —
	400—600 мг ка-
	ждые 8ч
Нелфина- Число лимфоцитов 750 мг 3 раза в сутки	750 мг 3 раза в	В комбинации со ставудином сни- Понос
вир CD4 < 200 мкл"1 при	сутки	жает концентрацию вирусной РНК
непереносимости дру-		на 2 порядка
гих ингибиторов про-
теазы ВИЧ

71

72