Глава 308

снижена сывороточная концентрация эритропоэтина, то может быть эффективен эпоэтин а в начальной дозе 100 МЕ/кг в/в или п/к 3 раза в неделю. Макроцитарная ане­мия, вызываемая зидовудином, не связана с дефицитом ви­тамина В₁₂ или фолиевой кислоты и не поддается лечению этими витаминами. Возможно также развитие нейтропении и тромбоцитопении, особенно на поздних стадиях ВИЧ-ин­фекции. На фоне лечения зидовудином довольно часто раз­вивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных мышц. Возможно, она частично обусловле­на тем, что зидовудин способен прочно связываться с мито-хондриальной ДНК-полимеразой у. Иногда отмечается по­вышение активности КФК, также вызванное, по-видимому, поражением митохондрий. Полагают, что это поражение ле­жит в основе и некоторых кардиомиопатий, и жировой дис­трофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении зидовудином. У некоторых больных, особенно у негров, зи­довудин вызывает посинение ногтей. В экспериментах на грызунах зидовудин в очень высоких дозах повышал риск рака влагалища. Кроме того, введение высоких доз препара­та беременным самкам увеличивало риск солидных опухо­лей у их потомства (во взрослом возрасте). Однако повыше­ния частоты злокачественных опухолей у ВИЧ-инфициро­ванных, принимавших зидовудин, не отмечено. Для выяв­ления побочных эффектов зидовудина показано регулярное обследование, которое в течение первого месяца лечения проводят не реже чем один раз в две недели, а затем — один раз в месяц.

Большие сложности возникли в связи с появлением штам­мов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обычно такая устойчи­вость развивается не ранее чем через 6 мес после начала ле­чения этим препаратом, но в некоторых случаях устойчивые штаммы ВИЧ выявляются уже в конце острой лихорадоч­ной фазы. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции устойчивость к зидовудину развивается наиболее быстро, поскольку по­вышение скорости репродукции вируса на этих стадиях уве­личивает вероятность мутаций. Устойчивость к зидовудину обусловлена мутациями гена обратной транскриптазы. В на­стоящее время известно пять таких мутаций: в 41 -м кодоне с заменой метионина на лейцин, в 67-м кодоне с заменой ас-партата на аспарагин, в 70-м кодоне с заменой лизина на ар­гинин, в 215-м кодоне с заменой треонина на тирозин и в 219-м кодоне с заменой фенилаланина или лизина на глута-мин. Устойчивость к зидовудину не сопряжена с развитием устойчивости к диданозину и зальцитабину, однако после монотерапии зидовудином эффективность других нуклео-зидных ингибиторов обратной транскриптазы часто снижа­ется. Развитие устойчивости к зидовудину ограничивает воз­можность применения длительной монотерапии этим пре­паратом и обусловливает необходимость комбинированно­го антиретровирусного лечения.

Диданозин (2',3 -дидезоксиинозин). По данным неслепых ис­пытаний, на фоне лечения диданозином повышается число лимфоцитов CD4 и снижается концентрация антигена р24 в сыворотке. Однако основанием для лицензирования препа­рата послужили данные других контролируемых испыта­ний, которые показали, что переход на диданозин после 16-недельного (или более продолжительного) курса лече­ния зидовудином приводит к повышению числа лимфоцитов CD4 и снижению риска оппортунистических инфекций. Данные контролируемых испытаний, посвященных сравне­нию клинической эффективности зидовудина и диданози-на, противоречивы. В одном из этих испытаний показано, что на начальном этапе лечения ВИЧ-инфекции предпоч-

тительнее назначать зидовудин. Однако по результатам дру­гого испытания, в котором участвовало большее число боль­ных, лечение диданозином приводит к более выраженному увеличению продолжительности жизни и срока до развития СПИДа, чем лечение зидовудином. В настоящее время FDA рекомендует применять диданозин на первом этапе лечения ВИЧ-инфекции (при числе лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл"¹) и после длительной монотерапии зидовудином. Чаще всего диданозин применяют в комбинации с другими антиретро-вирусными средствами. Длительное лечение любыми анти-ретровирусными средствами, в том числе диданозином, при­водит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Переход на лечение диданозином при развитии устойчивости к зидову­дину может вызвать появление штаммов ВИЧ, устойчивых и к диданозину. При этом у некоторых из таких штаммов час­тично восстанавливается чувствительность к зидовудину. Боль­шинство же штаммов ВИЧ, устойчивых к диданозину, ус­тойчивы и к зальцитабину.

При весе более 60 кг диданозин обычно назначают в дозе 200 мг внутрь 2 раза в сутки, при весе менее 60 кг — 125 мг внутрь 2 раза в сутки. Лучше всего препарат всасывается на­тощак при нейтральной реакции желудочного содержимо­го, поэтому диданозин выпускают в виде таблеток, содержа­щих щелочной буфер. Одновременно принимают не менее двух таблеток, например, 100 мг диданозина принимают в виде двух таблеток по 50 мг.

Побочные эффекты диданозина и зидовудина различа­ются. Диданозин чаще всего вызывает сенсорную нейропа-тию с выраженным болевым синдромом; при дозе выше 200 мг 2 раза в сутки она развивается примерно в 30% случа­ев. Для ее устранения достаточно временной отмены препа­рата с последующим его назначением в более низкой дозе. Второй по частоте побочный эффект — острый панкреатит. По данным ранних клинических испытаний, в которых ди­данозин использовали в высоких дозах, острый панкреатит возникал у 9% больных. Позднее было показано, что при бо­лее низких дозах диданозина он отмечается реже. Посколь­ку острый панкреатит — это смертельно опасное осложне­ние, больные, принимающие диданозин, должны находить­ся под постоянным наблюдением. При появлении характер­ной боли в животе, повышении активности амилазы и липа­зы сыворотки или увеличении поджелудочной железы на УЗ И диданозин отменяют. При наличии острого панкреати­та (в том числе вызванного диданозином) в анамнезе этот препарат противопоказан. Заметного угнетения кроветво­рения диданозин не вызывает, поэтому его можно назначать в сочетании с зидовудином, ганцикловиром и триметопри-мом/сульфаметоксазолом.

Зальцитабин (2',3'-дидезоксицитидин). Согласно официаль­ным рекомендациям, этот препарат назначают в виде моно­терапии при непереносимости или неэффективности зидо­вудина или в комбинации с зидовудином на начальном эта­пе лечения (когда число лимфоцитов CD4 становится ниже 500 мкл"¹). Уже первые клинические испытания продемон­стрировали эффективность зальцитабина при его примене­нии на начальном этапе лечения ВИЧ-инфекции. Сравни­тельные испытания зальцитабина и зидовудина были дос­рочно прекращены, поскольку число летальных исходов при лечении зидовудином оказалось значительно выше, чем при лечении зальцитабином (59 против 33). Сравнение эф­фективности зидовудина и его комбинации с зальцитаби­ном показало, что в сочетании эти препараты вызывают бо­лее выраженное и стойкое повышение числа лимфоцитов CD4, чем монотерапия зидовудином. В соответствии с этим было рекомендовано на поздних стадиях ВИЧ-инфекции назначать зальцитабин (0,75 мг 3 раза в сутки) в сочетании с

зидовудином (200 мг 3 раза в сутки). Последующие клини­ческие испытания, проведенные в США и Европе, подтвер­дили преимущество комбинированного лечения этими пре­паратами перед монотерапией зидовудином. Основное по­бочное действие зальцитабина (как и диданозина) — нейро-патия, которая проходит после отмены препарата. Острый панкреатит при лечении зальцитабином наблюдается гораз­до реже, чем при лечении диданозином. Тем не менее при наличии панкреатита в анамнезе зальцитабин не назначают. Длительное лечение зальцитабином (как и другими нуклео-зидными ингибиторами обратной транскриптазы) приво­дит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Выявлены мутации в гене обратной транскриптазы вируса, ответствен­ные за развитие устойчивости к зальцитабину: в 65-м кодоне с заменой лизина на аргинин или аспарагин, в 74-м кодоне с заменой лейцина на валин, в 69-м кодоне с заменой трипто­фана на аспартат, в 75-м кодоне с заменой валина на трипто­фан, в 184-м кодоне с заменой метионина на валин и в 215-м кодоне с заменой тирозина на цистеин. Эти же мутации иногда вызывают устойчивость к зидовудину, диданозину, ставудину и ламивудину.

Ставудин (2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин). В на­стоящее время ставудин применяют у взрослых на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при непереносимости или неэф­фективности других нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. По данным доклинических испытаний, ста­вудин и зидовудин имеют сходную противовирусную актив­ность. Эти же испытания продемонстрировали перекрест­ную устойчивость ВИЧ к ставудину и диданозину (механиз­мы которой пока не установлены) и синергичное действие этих препаратов. Показано также, что ставудин может ос­лаблять действие зидовудина, поэтому до завершения кли­нических испытаний назначать эти препараты в сочетании не рекомендуется. По данным незаконченных клинических испытаний, лечение ставудином приводит к повышению числа лимфоцитов CD4, снижению концентрации антиге­на р24 в сыворотке и улучшению общего самочувствия боль­ных. Исследование, проведенное среди 359 ВИЧ-инфици­рованных, проходивших курс лечения зидовудином, пока­зало, что после замены этого препарата на ставудин число лимфоцитов CD4 повысилось в среднем на 22 мкл"¹, в то время как в группе больных, продолжавших получать зидо­вудин, этот показатель снизился в среднем на 22 мкл"¹. В отличие от зидовудина ставудин не вызывает выраженного угнетения кроветворения. Его основные побочные эф­фекты — нейропатия и повышение активности АлАТ сыво­ротки.

Ламивудин (2 ',3 '-дидезокси-3 '-тиацитидин). Хотя этот препа­рат часто применяют в разных сочетаниях, официально он одобрен только в комбинации с зидовудином. Отсутствие четкой формулировки показаний к применению ламивуди-на отражает возрастающую сложность оценки эффективно­сти каждого отдельного препарата и их сочетаний во всевоз­можных клинических ситуациях. Комбинация ламивудина с зидовудином по антиретровирусной активности in vitro превосходит другие сочетания нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и многими специалистами при­знается наиболее эффективной. Это может быть обусловле­но повышенной чувствительностью к зидовудину штам­мов ВИЧ, устойчивых к ламивудину (мутация в 184-м кодо­не с заменой метионина на валин). Другой причиной могут быть меньшее число ошибок в процессе обратной транс­крипции и, соответственно, низкая генетическая изменчи­вость некоторых штаммов ВИЧ, устойчивых к ламивудину, что снижает вероятность развития устойчивости к обоим препаратам. У больных, получавших ламивудин в комбина-

73

ВИЧ-инфекция и СПИД

ции с зидовудином, число лимфоцитов CD4 было на 40— 70 мл"¹ выше, чем у больных, получавших монотерапию. По мнению многих специалистов, эта комбинация препаратов, возможно, в сочетании с одним из ингибиторов протеазы ВИЧ (см. ниже), должна рассматриваться как основная на начальном этапе антиретровирусного лечения. Однако эта точка зрения пока не доказана. Основные побочные эффек­ты ламивудина — нейропатия и острый панкреатит, но обыч­но больные переносят этот препарат лучше, чем другие нук-леозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пре­параты этой группы подавляют активность обратной транс­криптазы по механизму аллостерической регуляции. Они проявляют антиретровирусную активность в наномоляр-ных концентрациях, однако активны только в отношении ВИЧ-1 (но не в отношении ВИЧ-2) и при использовании в виде монотерапии быстро приводят к появлению устойчи­вых штаммов. В настоящее время разрешены к применению два препарата этой группы — невирапин и делавирдин. Со­гласно официальным рекомендациям, невирапин в комби­нации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскрип­тазы назначают взрослым при появлении клинических и иммунологических признаков прогрессирования ВИЧ-ин­фекции. Делавирдин одобрен к применению для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирус-ными средствами. Основные побочные эффекты этих пре­паратов — пятнисто-папулезная сыпь (проходит самостоя­тельно и не требует отмены препарата) и повышение актив­ности печеночных ферментов. Для снижения вероятности развития сыпи невирапин рекомендуется назначать в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение двух недель с последующим пе­реходом на 200 мг 2 раза в сутки. Комбинация ненуклеозид-ных и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы вызывает несколько более выраженные и стойкие повыше­ние числа лимфоцитов CD4 и снижение концентрации ви­русной РНКв сыворотке, чем только нуклеозидные ингиби­торы. Возможно, в будущем эти препараты будут широко использоваться в сочетании с нуклеозидными ингибитора­ми обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы ВИЧ. Ингибиторы протеазы ВИЧ. Внедрение в практику сакви-навира, ритонавира, индинавира и нелфинавира позволило значительно изменить подходы к лечению ВИЧ-инфекции. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, кото­рые действуют не только на этот фермент, но и на ДНК-по-лимеразу клетки-хозяина, ингибиторы протеазы ВИЧ обла­дают высокоселективным действием. Поскольку ингибито­ры протеазы ВИЧ проявляют антиретровирусную активность в наномолярных концентрациях, они вызывают меньше по­бочных эффектов, чем нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Монотерапия ингибиторами протеазы ВИЧ быстро приводит к развитию устойчивости к этим препара­там, поэтому их используют только в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Саквинавир. Это первый разрешенный к применению пре­парат данной группы. Клинические испытания с участием ВИЧ-инфицированных, не принимавших зидовудин или прервавших лечение этим препаратом, показали, что сакви-навир в комбинации с зальцитабином вызывает более выра­женные повышение числа лимфоцитов CD4 и снижение концентрации вирусной РНК в сыворотке, чем каждый пре­парат в отдельности. В ходе наблюдения за группой ВИЧ-инфицированных (в течение 500 сут) показано, что при ле­чении комбинацией саквинавира и зальцитабина риск по­явления признаков СПИДа или смерти существенно ниже,

74