Глава 308

чем при монотерапии. Так, признаки СПИДа при лечении комбинацией препаратов появились у 15% больных, при монотерапии залыгитабином — у 27% и при монотерапии саквинавиром — у 24%. В настоящее время саквинавир в со­четании с нуклеозидными ингибиторами обратной транс-криптазы одобрен к применению на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Устойчивость вируса к саквинавиру обнаружена у 45% ВИЧ-инфицированных. Описаны мутации гена про-теазы ВИЧ-1, ответственные за развитие этой устойчивости: в 90-м кодоне с заменой лейцина на метионин и в 48-м кодо-не с заменой глицина на валин. Поскольку устойчивость к саквинавиру обычно не сочетается с устойчивостью к инди-навиру или ритонавиру, лечение комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ может быть более эффективным, чем моноте­рапия. Однако применение этих препаратов в сочетании мо­жет нарушать их метаболизм, поэтому назначать их следует с осторожностью. Так, ритонавир снижает активность некото­рых изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метабо­лизме саквинавира, поэтому при одновременном примене­нии этих препаратов сывороточная концентрация саквина­вира может непредсказуемо повышаться. Среди первых трех ингибиторов протеазы ВИЧ, одобренных к применению, са­квинавир обладает наименьшим побочным действием, но и антиретровирусная активность у него ниже. Ритонавир. Этот препарат одобрен к применению как в ви­де монотерапии, так и в сочетании с нуклеозидными инги­биторами обратной транскриптазы. Это первый ингибитор протеазы ВИЧ, клиническая эффективность которого была подтверждена в контролируемых испытаниях. В них участ­вовали 1090 ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 ниже 100 мкл"¹. Во время испытаний все больные про­ходили курс принятого в то время антиретровирусного лече­ния, в дополнение к которому назначали ритонавир или плацебо. При приеме ритонавира лишь у 17% больных ВИЧ-инфекция прогрессировала или наступала смерть, тогда как в контрольной группе эта величина составила 34%. Леталь­ность при приеме ритонавира снизилась с 10,1 до 5,8%. Ус­тойчивость к ритонавиру может быть обусловлена разными мутациями и обычно сочетается с устойчивостью к индина-виру. Мутация в 82-м кодоне с заменой валина на фенилала-нин служит обязательным, но недостаточным условием раз­вития устойчивости. Обнаружены и другие мутации, отве­чающие за устойчивость к ритонавиру: в 84-м кодоне с заме­ной изолейцина на валин, в 71-м кодоне с заменой аланина на валин и в 46-м кодоне с заменой метионина на изолей-цин. Ритонавир иногда вызывает тошноту, понос, боль в жи­воте и парестезию губ. Чтобы ослабить эти побочные эф­фекты, рекомендуется начинать с дозы 300 мг 2 раза в сутки с последующим ее повышением в течение 5 сут до 600 мг 2 раза в сутки. Ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р450 и поэтому повышает сыво­роточные концентрации некоторых других препаратов — в частности, саквинавира, макролидов, варфарина, ондансе-трона, рифампицина, большинства антагонистов кальция, глюкокортикоидов и некоторых противоопухолевых препа­ратов, используемых для лечения саркомы Капоши. Кроме того, ритонавир повышает активность печеночной глюку-ронилтрансферазы, поэтому сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых с участием этого фермента, также снижаются. Таким образом, назначать ритонавир в сочетании с другими препаратами следует с крайней осто­рожностью. По антиретровирусной активности ритонавир превосходит саквинавир, но хуже переносится из-за побоч­ного действия на ЖКТ.

Индинавир. Третьим препаратом из группы ингибиторов протеазы ВИЧ стал индинавир. Он показан для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых. Основанием для внедрения ин-динавира в практику послужили данные о значительном по­вышении числа лимфоцитов CD4 и снижении концентра­ции вирусной РНК в сыворотке на фоне лечения этим пре­паратом. Наиболее впечатляющие результаты были получе­ны при сочетании индинавира с зидовудином и ламивуди-ном. Выявлено десять мутаций, связанных с развитием ус­тойчивости к индинавиру. Показано, что штаммы ВИЧ, ус­тойчивые к этому препарату, устойчивы также к ритонавиру и в разной степени — к саквинавиру. Основные побочные эффекты индинавира — мочекаменная болезнь (у 4% боль­ных) и бессимптомное повышение уровня непрямого били­рубина в сыворотке (у 10% больных). Индинавир метаболи-зируется преимущественно в печени, поэтому при ее пора­жении (особенно при циррозе) препарат назначают в более низкой дозе. В его метаболизме участвуют те же ферменты, что и в метаболизме терфенадина, астемизола, цизаприда, триазолама и мидазолама. Поэтому во избежание чрезмер­ного седативного действия и аритмий эти препараты не сле­дует назначать вместе с индинавиром. Индинавир взаимо­действует и с другими лекарственными средствами. Так, ри-фабутин приводит к снижению, а кетоконазол — к повыше­нию концентрации индинавира в сыворотке, что требует коррекции дозы последнего. Индинавир лучше всего всасы­вается натощак, но в отличие от диданозина — при кислой реакции желудочного содержимого, поэтому при лечении комбинацией этих препаратов их нельзя принимать одно­временно. По сравнению с саквинавиром и ритонавиром индинавир обладает более выраженным антиретровирус-ным действием и вызывает меньше побочных эффектов. Нелфишвир. В марте 1997 г. нелфинавир был одобрен к при­менению для лечения ВИЧ-инфекции как у взрослых, так и у детей. Основанием послужили данные об улучшении ла­бораторных показателей на фоне лечения этим препаратом. В клинических испытаниях участвовали почти 300 ВИЧ-ин­фицированных, у которых антиретровирусное лечение до этого не проводили. Показано, что сочетание нелфинавира (750 мг 3 раза в сутки) с зидовудином и ламивудином приво­дит к снижению концентрации вирусной РНК в сыворотке в среднем на 98% и повышению числа лимфоцитов CD4 на 150 мкл"¹. Клиническая эффективность препарата пока не установлена. Основной побочный эффект — понос (у 20% больных).

Выбор схемы антиретровирусного лечения

Широкий выбор антиретровирусных средств и незавершен­ность многих клинических испытаний оставляют без ответа многие вопросы антиретровирусного лечения. Врач должен регулярно обсуждать с больным преимущества и недостатки разных схем лечения ВИЧ-инфекции, включая самые по­следние достижения в этой области. Исходя из данных о па­тогенезе ВИЧ-инфекции, вполне обоснован такой подход к лечению, при котором репродукция вируса подавляется уже с момента заражения. Подтверждением целесообразности такого подхода служат немногочисленные данные о том, что раннее начало лечения ВИЧ-инфекции (с острой лихора­дочной фазы) замедляет ее прогрессирование. К сожале­нию, данных об эффективности и побочных эффектах ком­бинаций антиретровирусных средств при их длительном применении недостаточно. Кроме того, еще не достигнута главная цель антиретровирусного лечения — подавить ре­продукцию ВИЧ до такой степени и на такой срок, чтобы иммунная система могла противостоять оппортунистиче­ским инфекциям. По всем этим причинам в настоящее вре-

мя используется множество схем лечения ВИЧ-инфекции. Чтобы дать представление об их разнообразии, мы приво­дим описание основных принципов традиционного и ин­тенсивного лечения (табл. 308.26), а также подхода, исполь­зуемого авторами этой главы. Читателю следует помнить, что быстрый прогресс в разработке новых препаратов и спо­собов применения старых препаратов заставляет постоянно менять схемы лечения. Однако мы полагаем, что общие принципы антиретровирусного лечения вряд ли будут пере­смотрены.

Традиционное лечение ВИЧ-инфекции основано на исполь­зовании только тех схем, клиническая эффективность кото­рых подтверждена. Показанием к лечению служит падение числа лимфоцитов CD4 до 500 мкл"¹. Применяют дидано-зин или одну из следующих комбинаций: зидовудин с дида-нозином, зидовудин с зальцитабином, зидовудин с ламиву-дином. Лечение по выбранной схеме продолжают до тех пор, пока число лимфоцитов CD4 не опустится до 200 мкл"¹, после чего переходят на другую схему лечения. Выбор схем лечения поздних стадий ВИЧ-инфекции довольно широк, однако наиболее обоснованно, видимо, использование од­ного или двух других нуклеозидных ингибиторов обрат­ной транскриптазы в комбинации с ингибитором про-теазы ВИЧ.

Основной принцип интенсивного лечения ВИЧ-инфекции заключается в использовании комбинаций антиретровирус-ных средств сразу после постановки диагноза. Лечение на­чинают даже при наличии косвенных признаков прогресси-рования ВИЧ-инфекции. Предпочтение отдают комбина­ции зидовудина с ламивудином и индинавиром. На протя­жении курса лечения следят за изменением числа лимфо­цитов CD4 и концентрации вирусной РНК в сыворотке. При прогрессировании ВИЧ-инфекции (о чем свидетель­ствуют повышение концентрации вирусной РНК пример­но в 3 раза и снижение числа лимфоцитов CD4 на 25%) схе­му лечения меняют: назначают два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании с сакви-навиром или с саквинавиром иритонавиром, иногда допол­нительно назначают ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

Подход, используемый авторами этой главы, объединяет принципы традиционного и интенсивного лечения ВИЧ-инфекции. Разрабатывая этот подход, мы учитывали, что у половины ВИЧ-инфицированных СПИД развивается лишь через 10 лет после заражения, а у некоторых из них, особен­но при стабильно низкой концентрации вирусной РНК в сыворотке, даже в отсутствие лечения заболевание не про­грессирует в течение длительного времени (рис. 308.22). Обычно мы каждые полгода определяем у ВИЧ-инфици-

75

ВИЧ-инфекция и СПИД

рованных число лимфоцитов CD4 и концентрацию вирус­ной РНК в сыворотке. Лечение начинаем только при вы­полнении одного из следующих условий: падение числа лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл"¹, повышение концентра­ции вирусной РНК до 20 000 мл"¹ и более, появление кли­нических признаков ВИЧ-инфекции или признаков ее про-грессирования. Назначаем два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании с ингибитором про-теазы ВИЧ. Цель лечения — добиться как можно большего снижения концентрации вирусной РНК в сыворотке и под­держивать ее на минимальном уровне как можно дольше. В течение курса лечения больные обследуются каждые 3— 4 мес. При повышении концентрации вирусной РНК при­мерно в 3 раза или падении числа лимфоцитов CD4 на 25% переходим на другую схему лечения: назначаем два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (или нуклеозидный и ненуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы) в сочетании с одним или двумя ингибито­рами протеазы ВИЧ. Эту же схему мы применяем к тем больным, которые до поступления в нашу клинику уже проходили курс лечения ВИЧ-инфекции. В тех редких случаях, когда ВИЧ-инфекцию удается выявить в острой лихорадочной фазе, мы назначаем два нуклеозидных ин­гибитора обратной транскриптазы в сочетании с ингиби­тором протеазы ВИЧ. Такое лечение мы проводим не менее года; многие специалисты рекомендуют продолжать его не­определенно долго. Окончательно продолжительность ле­чения будет установлена на основании результатов клини­ческих испытаний.

Экспериментальные антиретровирусные средства

Существует множество экспериментальных препаратов, ко­торые в будущем, возможно, будут использоваться для лече­ния ВИЧ-инфекции. Практически любой этап жизненного цикла ВИЧ (рис. 308.3) может быть мишенью антиретрови-русных средств. Кроме того, данные о зависимости репро­дукции ВИЧ от активности иммунной системы легли в ос­нову экспериментальных методов иммунотерапии, которые можно будет использовать в дополнение к антиретровирус-ному лечению. Начаты клинические испытания новых ан-тиретровирусных средств: антисмысловыхРНК, нуклеозид­ных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскрипта­зы, ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы. К методам иммунотерапии относятся лечение интерфероном а, трансплантация аллогенного костного мозга и введение до­норских лимфоцитов, трансплантация тимуса, активная им­мунизация субъединичными вакцинами на основе белков

Таблица 308.26. Подходы к лечению ВИЧ-инфекции²

Интенсивное лечение

Традиционное лечение

Показания к началу лечения Начальный этап

Показания к изменению схемы лечения

Следующий этап

Подтверждение диагноза ВИЧ-инфекции

Зидовудин в сочетании с ламивудином и ингибито­ром протеазы ВИЧ

Повышение концентрации вирусной РНК в три раза или снижение числа лимфоцитов CD4 на 25%

Два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (или один нуклеозидный и один не­нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ

Снижение числа лимфоцитов CD4 < 500 мкл

Диданозин.

Зидовудин с зальцитабином.

Зидовудин с диданозином.

Зидовудин с ламивудином

Снижение числа лимфоцитов CD4 < 200 мкл~

Два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании с ингибитором протеа­зы ВИЧ

Описание подхода, используемого авторами, приведено в тексте.

76