I. Интенсивная терапия

Интенсивная или кратковременная терапия – это введение однократно или в течение 3-4 дней высоких доз ГК. Она используется при острых воспалительных процессах с преобладанием экссудативного компонента (например, отек слизистой гортани). При этой терапии отмена назначения глюкокортикоидных препаратов производится резко (без постепенного снижения дозы).

П. ЛИМИТИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ.

Этот вид терапии особенно часто сопровождается осложнениями (54 - 88 %). Если первоначальная доза достаточно велика (больше 30 мг/сут в расчете на преднизолон), то снижение гормонов производят из расчета по 5-10 мг каждые 3 дня. В случаях первоначальной дозы средней величины (менее 30 мг преднизолона в сутки) - по 5 мг в 5-7 дней, а начиная с дозы 15 мг в сутки - по 2.5 мг каждые 3 дня.

Ш. ДЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ.

Снижение дозы проводят 1 раз в 2-3 недели. Базальная секреция эндогенных глюкокортикоидов восстанавливается значительно быстрее при остающихся сниженными резервных возможностях. Что приводит к необходимости заместительной терапии на период стресса (преднизолон назначают в дозе не менее 10-15 мг/сут).

Для сохранения функции надпочечников при 2 и 3 типе терапии используют варианты альтернирующей или чрездневной («качели») терапии; интермитирующей терапии, которая является аналогом альтернирующей, за ис-

ключением того, что применение ГК в этом случае проводится короткими курсами в 3-4 дня. Между курсами соблюдаются 4-х дневные интервалы. При этом неблагоприятное влияние на надпочечники меньше, чем при непрерывной, но больше, чем при альтернирующей.

Примечание.

При назначении ГК терапии особое внимание следует обратить на следующие обстоятельства: при наращивании дозы пиковой концентрации общего кортизола (более 850 нмоль/л), наблюдается быстрое и непропорциональное возрастание содержания свободного гормона, поскольку связывающая емкость транскортина оказывается полностью насыщенной, и альбумин способен связывать лишь небольшое количество кортизола.

В последние годы в клинической практике получила распространение, так называемая, пульс-терапия – лечение чрезвычайно высокими дозами (60 мг/кг и больше) ГК за короткий промежуток времени. Необходимо отметить, что такая терапия является абсолютно афизиологичной и может быть признана только как терапия «отчаяния».

При использовании 2 и 3 варианта терапии необходимо установить:

1. Имеет ли ребенок родственников, больных сахарным диабетом.

2. Имеются ли родственники, больные эпилепсией и были ли у больного в анамнезе судороги, в том числе и фебрильные.

3. Имеются ли родственники с глаукомой.

4. На период лечения требуется контроль за:

а) состоянием желудочно-кишечного тракта

б) состояние хрусталика и внутриглазного давления

в) артериальным давлением

г) уровнем гликемии

д) электролитами (калий, натрий, кальций)

е) ЭЭГ (при появлении эйфории)

ж) R-графией позвоночника (при болях в области позвоночника)

з) Са-урией

При вышеуказанных изменениях решается вопрос о прекращении дальнейшего лечения ГК, а если их полная отмена невозможна, то рекомендуется лечение появившихся осложнений:

а) соблюдение диеты с исключением легкоусвояемых углеводов и при необходимости назначение таблетированных сахароснижающих препаратов для нормализации углеводного обмена;

б) лечение витамином Д препаратами кальция и анаболиками, а также использование твердой плоской поверхности для постели больного при наличии у него компрессионных переломов костей позвоночника;

в) противосудорожная терапия (на фоне судорог необходима замена дексаметазона на другие ГК);

г) назначение препаратов калия

д) ограничение употребления жидкости и соли;

е) антибактериальная терапия при наличии интеркуррентных заболеваний;

ж) назначение блокаторов Н₂ - гистаминовых рецепторов для профилактики патологии желудочно-кишечного тракта (предупреждение повышения секреции и кислотности желудочного сока).

При отмене гормонов можно наблюдать два основных вида осложнений, первое обусловлено «привыканием» тканей к ГК в случае их высокой концентрации в кровеносном русле, второе связано с появлением атрофических процессов в коре надпочечников.

Первый вариант осложнений может проявляться в виде легких (псевдоревматизм) и тяжелых (панмезенхимальная реакция или волчаночный синдром) форм. Легкие формы синдрома характеризуются миалгиями, бессоницей, потерей аппетита, тошнотой. Тяжелые – генерализованной воспалительной реакцией (серозиты, легочные инфильтраты), которая может трансформироваться в панартериит и системную красную волчанку. Единственным вариантом лечения этих синдромов является возвращение к прежней дозе с очень медленной ее отменой (по 1,5 - 2,5 мг преднизолона 1 раз в 7-10 дней).

При более интенсивной отмене возможен рецидив синдрома.

Второй вариант осложнений характеризуется развитием синдрома надпочечниковой недостаточности в период отмены или после нее (в течение 3-6 месяцев, а порою и года) на фоне стресса (слабость, утомляемость, снижение аппетита, недостаточность кровообращения, тошнота, рвота, боли в животе). Как правило, данный вид осложнений наблюдается при длительном (3, 4 и более месяцев) лечении у 50 - 70 % больных. Наиболее часто эти симптомы можно видеть при снижении дозы ниже 10-15 мг/сут.

Появление симптомов надпочечниковой недостаточности требует увеличения дозы выше 20 мг/сут, и снижение ее более медленными темпами.

Во избежании тяжелых осложнений гормональной терапии, могут быть использованы прямые и опосредованные стимуляторы коры надпочечников.

К прямым стимуляторам относятся:

- женьшень,

- пантокрин,

- элеутерококк,

- пентоксил,

- витамины С, В1, В6,

-АТФ.

- никотинамид.

Опосредованными стимуляторами (т.е., чье действие основано на регуляции работы гипофиза) являются:

- аутогемотерапия,

- алоэ,

-ФИБс,

- этимизол.

После непрерывного приема стероидов более 1,5-2 лет в части случаевне происходит полного восстановления гипофизарно-надпочечниковой оси, и таким больным больным приходится пожизненно оставаться на физиологических дозах заместительной стероидной терапии. В случаях невозможности отмены гормональной терапии требуется пожизненная терапия в минимально поддерживающей дозе (2,5-5 мг/сут - в перерасчете на преднизолон).

73. Нестероидные противовоспалительные средства. Классификация. Механизм противовоспалительного действия. Фармакологическая характеристика. Особенности действия на детский организм. Показания к применению. Побочные эффекты.

К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана).

I. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1 + ЦОГ-2)

1. Производные салициловой кислоты (Кислота ацетилсалициловая)

2. Производные антраниловой кислоты (Кислота мефенамовая, Кислота флуфенамовая)

3. Производные индолуксусной кислоты (Индометацин)

4. Производные фенилуксусной кислоты (Диклофенак-натрий)

5. Производные фенилпропионовой кислоты (Ибупрофен)

6. Производные нафтилпропионовой кислоты (Напроксен, Оксикамы, Пироксикам, Лорноксикам )

II. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (Целекоксиб, Рофекоксиб)

Большинство нестероидных противовоспалительных средств оказывают про­тивовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие.

Механизм противовоспалительного действия этих препа­ратов связывают с их ингибирующим влиянием на фермент циклооксигеназу, не­обходимую для синтеза циклических эндопероксидов. В результате уменьшается продукция простаноидов. Это приводит к снижению таких про­явлений воспаления, как гиперемия, отек, боль.

Механизм анальгетического действия связан с угнетающим влиянием этой группы веществ на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента циклооксигеназы). Простагландины вызывают гиперальгезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механичес­ким стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым сти­мулам при этом повышается.

Нестероидные противовоспалительные средства характеризуются жаропони­жающим эффектом. Последний также связан с нарушением синтеза простаглан­динов, что проявляется уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Е..

Большинство не­стероидных противовоспалительных средств относится к неизбирательным инги­биторам циклооксигеназ.

Типичными представителями этой группы являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют кислоту ацетилса­лициловую (аспирин).

Салицилаты оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропони­жающее действие. Кроме того, они влияют на функции многих систем и органов. В частности, стимулируют дыхание, что особенно четко проявляется при их вве­дении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увеличение час­тоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу. На сердечно­сосудистую систему салицилаты влияют мало.

Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Выделитель­ную функцию почек они в целом не нарушают, угнетается лишь реабсорбция уратов и фосфатов. При применении салицилатов в больших дозах происходит увеличение экскреции мочевой кислоты (за счет уменьшения ее реабсорбции). В небольших дозах салицилаты угнетают только секрецию мочевой кислоты, и это может привести к повышению ее концентрации в крови.

На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Возможна гипопротромбинемия. Кислота ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное прак­тическое значение. Это связано с угнетением биосинтеза тромбоксана.

Салицилаты оказывают влияние на обмен веществ. При введении их в боль­ших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют сни­жению содержания глюкозы в крови.

Применяют салицилаты в качестве противовоспалительных средств при лече­нии острых и хронических ревматических заболеваний, а также как анальгети-ческие средства при невралгии, миалгии, суставных болях.

Побочные эффекты: При остром отравлении диспепсические явления; повреждения слизистой оболочки желуд­ка, появляют­ся изъязвления, геморрагии, ослабление слуха, аллергические; идиосинкразия к салицилатам; нарушения со стороны ЦНС (головная боль, звон в ушах, расстройства зрения, психики), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области), кис­лотно-основного состояния (респираторный алкалоз или метаболический аци­доз); гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содержания в крови ионов натрия. Температура тела повышается.

К производным антраниловой кислоты относятся кислота мефенамовая, кислота флуфенамовая. Применяют их для угнетения процесса воспаления при хронически протека­ющих ревматических заболеваниях. Побочные эффекты в основном проявляют­ся в виде диспепсических явлений, связанных с раздражающим действием веществ и угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Нередко возникают диарея, рвота, иногда — боли в области живота, могут быть кожные высыпания.

К производным индолуксусной кислоты относится индометацин. Применяют индометацин в качестве противовоспалительного средства при рев­матоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях. Его ис­пользуют также при острой подагре.

Часты осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и ЦНС (головная боль, головокружение). Иногда отмечаются психи­ческие расстройства в виде депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушает­ся зрение. Реже побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения (лейкопения, апластическая анемия).

К производным фенилуксусной кислоты относится диклофенак-натрий. Может вызывать диспепсические нарушения, аллергические реакции.

Из производных фенилпропионовой кислоты исполь­зуют препарат ибупрофен. Применяют ибупрофен по тем же показаниям, что и индометацин. Наиболее типичными осложнениями являются тошнота, диа­рея, боли в области живота.

К производным нафтилпропионовой кислоты относится напроксен. Иногда может вызывать различные диспепсические явления, кожные аллерги­ческие реакции.

К группе оксикамов относятся пироксикам, лорноксикам, мелоксикам.

Из производных пиразолона применяют бутадион и анальгин.

Анальгин применяют в качестве анальгетика при головной, зубной боли, невралгии, миалгии. При непереносимости салицилатов анальгин может быть в ограниченном коли­честве использован при ревматической лихорадке.

Бутадион применяют при неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при острой подагре.

Бутадион может вызывать диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения), отеки (вследствие увеличения реабсорбции в почеч­ных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артрит). Возможны тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластическая анемия) и печени.

Избирательные ингибито­ры циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Они угнетают активность фермента, который образуется в очаге воспаления.

Мелоксикам, Набуметон применяют при ревматоидном артрите, артрозах и других аналогичных заболеваниях. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, боли в области живо­та, метеоризм, кожные высыпания, головная боль, головокружение и др. Отно­сительно редко возникают эрозивные поражения пищеварительного тракта, угнетение функции печени.

Целекоксиб и Рофекоксиб применяются при ревматоидном артрите, остеоартритах, в комплексной тера­пии при семейном аденоматозном полипозе толстой кишки.

Из побочных эффектов отмечаются аллергические реакции, поражения пи­щеварительного тракта. Возможно нефротоксическое действие. Иногда отмечаются анемия, угнетение функции печени.

74. Противоаллергические средства, используемые при аллергических реакциях немедленного типа. Классификация. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Особенности действия на детский организм. Применение. Побочные эффекты.

К немедленным реакциям гиперчувствительности относятся аллергические бронхоспазм, ринит, конъюнктивит, крапивница, анафилактический шок, лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, сывороточная болезнь, феномен Артюса и т.д. Реакции немедленного типа обусловлены взаимодействием антигенов с антителами.

Препараты для лечения аллергических реакций немедленного типа:

1. Антилибераторы гистамина (средства, препятствующие высвобождению гистамина из тучных клеток и базофилов)

- глюкокортикоиды – Преднизолон и др.

- стабилизаторы мембран тучных клеток - Кромолин-натрия, Недокромил, Кетотифен

- адреномиметики - Адреналин и др.

- производные ксантина – Эуфиллин, Аминофиллин и др.

2. Противогистаминные средства

- блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов - Дифенгидрамин, Фенкарол, Цетиризин, Лоратадин и др.

3. Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций

- адреномиметики

- бронхолитики миотропного действия

4. Средства, уменьшающие повреждение тканей

- глюкокортикоиды

Преднизалон - синтетический аналог выделяемых корой надпочечника гормонов кортизона и гидрокортизона. В 4—5 раз активнее кортизона и в 3—4 раза гидрокортиза при применении внутрь. В отличие от кортизона и гидрокортизона не вызывает заметной задержки натрия и воды и лишь незначительно повышает выделение калия.

Противоаллергический эффект препарата обусловлен уменьшением числа базофилов, прямым торможением синтеза и секреции биологически активных веществ.Противовоспалительный эффект достигается при участии цитозольных рецепторов глюкокортикостероидов. Гормон-рецепторный комплекс, проникая в ядро клетки-мишени кожи (кератиноциты, фибробласты, лимфоциты), усиливает экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А2 и снижают синтез продуктов метаболизма арахидоновой кислоты циклических эндоперекисей, простагландинов и тромбоксана. Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 90 минут после приема.

Кромолин-натрия (Интал) - противоастматическое, противоаллергическое, противовоспалительное. Ингибирует высвобождение медиаторов аллергической реакции из сенсибилизированных тучных клеток. Фармакокинетика. После ингаляции дозированного аэрозоля примерно 10% дозы абсорбируется из дыхательных путей в системный кровоток. После ингаляции раствора из дыхательных путей абсорбируется 8% дозы, остальная часть удаляется из легких с током выдыхаемого воздуха или оседает на стенках ротоглотки, затем проглатывается и выводится через пищеварительный тракт. 

Адреналин(Эпинефрин)- оказывает прямое стимулирующее влияние на α- и β-адренорецепторы. Применяют адреналин при анафилактическом шоке и некоторых других аллергических реакциях немедленного типа. Действует адреналин кратковременно (при внутривенном введении - около 5 мин, при подкожном - до 30 мин), так как происходят его быстрый нейрональный захват. 

Эуфиллин - подобно теофиллину эуфиллин расслабляет мышцы бронхов, понижает сопротивление кровеносных сосудов, расширяет коронарные (сердечные) сосуды, понижает давление в системе легочной артерии, увеличивает почечный кровоток, оказывает диуретическое (мочегонное) действие, связанное преимущественно с понижением канальциевой реабсорбции (обратного всасывания воды в почечных канальцах), вызывает увеличение выведения с мочой воды и электролитов, особенно ионов натрия и хлора. Препарат сильно тормозит агрегацию (склеивание) тромбоцитов.

Противогистаминные средства блокируют рецепторы тканей, чувствительные к гистамину.

Противогистаминные средства, блокирующие H1-рецепторы, устраняют или уменьшают следующие виды действия гистамина: повышение тонуса гладкой муску­латуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления (частично); увеличение проницаемости капилляров с развитием отека; гиперемию и зуд. Эти вещества не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка.

этаноламины — димедрол, тавегил; этилендиамины — супрастин; фенотиазины — дипразин; производные хинуклидина — фенкарол; тетрагидрокарболины — диазолин; производные пиперидина¹ — лоратадин.

Для димедрола, дипразина и супрастина типично также угнетающее влияние на ЦНС (что связано с блокадой центральных H1-рецепторов). Проявляется это седативным и снотворным эффектами. Дипра зин усиливает действие средств для наркоза, опиоидных анальгетиков и местных анестетиков. Кроме того, он в небольшой степени снижает температуру тела. В очень высоких дозах указанные препараты вызывают двигательное и психичес­кое возбуждение, бессонницу, тремор, повышение рефлекторной возбудимости.

Тавегил, фенкарол и лоратадин обладают незначительным седативным эффектом.

Большинство препаратов характеризуются в различной степени выраженны­ми анестезирующими свойствами. Димедрол обладает вполне отчетливой ганглиоблокирующей активностью, в связи с чем может понижать артериальное дав­ление. Дипразин блокирует α-адренорецепторы. Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренными спаз­молитическими свойствами; у ряда веществ отмечена м-холиноблокирующая ак­тивность.

Применяют препараты данной группы главным образом при различных ал­лергических поражениях кожи и слизистых оболочек: крапивнице, ангионевро-тическом отеке, сенной лихорадке, рините и конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов.

Блокаторы гистаминовых H1-рецепторов, угнетающие ЦНС, иногда исполь­зуют с целью снотворного и седативного действия (например, димедрол), редко — при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.

Побочные эффекты противогистаминных средств: сухость слизистой оболочки ротовой полости, седативный эффект, сонливость, аллергические поражения кожных покровов.