30. Токсический зоб (этиология, классификация, клиника, консервативная терапия, показания, показания и методы хирургического лечения).

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) — генетически детерминированное аутоиммунное заболевание, обусловленное стойким патологическим повы¬шением продукции тиреоидных гормонов диффузно увеличенной щитовид¬ной железой под влиянием специфических тиреоидстимулирующих аутоан-тител с последующим нарушением функционального состояния различных органов и систем, в первую очередь сердечно-сосудистой и центральной нервной системы.

Заболевание чаще возникает у женщин 20—50 лет (соотношение числа больных мужчин и женщин составляет 1—2:10). Среди заболеваний, проте¬кающих с синдромом тиреотоксикоза, на долю ДТЗ приходится до 80% на¬блюдений.

Этиология и патогенез. Важное значение в развитии болезни придают на¬следственной предрасположенности. Это подтверждается тем, что у 15% больных ДТЗ есть родственники с тем же заболеванием и около 50% род¬ственников имеют циркулирующие тиреоидные аутоантитела. Чаще всего ДТЗ сочетается с носительством антигенов гистосовместимости HLA-B8, HLA-Dw3, HLA-DR3 и HLA-DQ1.

Преобладание женщин среди больных ДТЗ связано с частыми нейроэн-докринными перестройками женского организма (беременность, лактация, менструальный период, пременопауза). Предрасполагающими факторами считают также пубертатный период, невротическую конституцию, нейро-циркуляторную дистонию, протекающую с выраженными вегетативными проявлениями.

Заболевание провоцируется психической травмой, острыми и хрониче¬скими инфекционными заболеваниями (грипп, ангина, ревматизм, туберку¬лез и др.), заболеваниями гипоталамо-гипофизарной области, черепно-моз¬говой травмой, энцефалитом, беременностью, приемом больших доз йода, повышенной инсоляцией и др.

Полагают, что ТТТ-рецепторы тиреоцитов являются первичными ауто-антигенами при этом заболевании. Врожденная недостаточность антиген-специфических Т-супрессоров, подавляющих в нормальных условиях "за¬прещенные" клоны Т-лимфоцитов, способствует их выживанию и пролифе¬рации. "Запрещенные" клоны Т-лимфоцитов взаимодействуют с органоспецифическим антигеном щитовидной железы. В результате этого процесса в иммунологическую реакцию вовлекаются В-лимфоциты, отвечающие за об¬разование аутоантител. При участии Т-хелперов (помощников) В-лимфоци-ты и плазматические клетки продуцируют тиреоидстимулирующие имму¬ноглобулины (органоспецифические аутоантитела). Тиреоидстимулирующие аутоантитела (аутоантитела к ТТГ-рецептору) взаимодействуют с ре¬цепторами фолликулярного эпителия, оказывая на функцию щитовидной железы стимулирующее действие, подобное действию ТТГ, т. е. активизи-руют аденилатциклазу и стимулируют образование цАМФ. Это приводит к увеличению массы щитовидной железы, ее васкуляризации и избыточной продукции тиреоидных гормонов.

Своеобразным триггером указанных аутоиммунных реакций могут слу¬жить некоторые вирусы, микоплазма, Yersinia enterocolitica, инициирующие образование антител к ТТГ-рецептору.

В развитии клинической картины заболевания имеет значение и повы¬шение чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Определенное значение в патогенезе заболевания, по-видимому, имеет нарушение метабо¬лизма тиреоидных гормонов в печени, почках, мышцах.

Избыточная продукция тиреоидных гормонов, повышенная чувствитель¬ность к ним периферических тканей приводит к активизации катаболизма белков, что может сопровождаться отрицательным азотистым балансом.

Избыток тиреоидных гормонов ведет к замедлению перехода углеводов в жиры, препятствует накоплению их в организме. Наряду с этим усиливается мобилизация жира из депо для покрытия энергетических затрат. Снижается масса тела больного.

Повышенный уровень тиреоидных гормонов обусловливает нарушение водно-солевого обмена (увеличивается выделение воды, хлорида натрия, кальция, фосфора, в меньшей степени калия, в сыворотке крови повыша¬ется содержание магния).

Избыток тиреоидных гомонов и продуктов их метаболизма, изменяя окислительное фосфорилирование, приводит к нарушению накопления энергии в клетке, что является одной из причин мышечной слабости и суб¬фебрилитета (в происхождении последнего имеют место и центральные ме¬ханизмы — возбуждение гипоталамических центров).

Клиническая картина и диагностика. Патогенез клинических симптомов обусловлен главным образом влиянием избытка тиреоидных гормонов на различные органы и системы организма. Сложность и многочисленность факторов, участвующих в развитии патологических изменений щитовидной железы, обусловливают и разнообразие клинических проявлений тиреоток¬сикоза. Следует помнить, что субъективно общее состояние пациента с син¬дромом тиреотоксикоза не соответствует объективным нарушениям функ¬ций органов и систем, которые гораздо серьезнее, чем может показаться при первичном осмотре.

При обследовании пациентов с тиреотоксикозом обычно констатируют, что щитовидная железа увеличена за счет обеих долей и перешейка, эласти¬ческой консистенции, безболезненная, подвижная при глотании. При паль¬пации часто выявляется характерное "жужжание" железы, являющееся след¬ствием увеличенного кровоснабжения.

При анализе жалоб и результатов объективного исследования удается вы¬делить ряд клинических синдромов. Наиболее характерна триада симпто¬мов: зоб, экзофтальм, тахикардия. Множество симптомов и систем можно сгруппировать в определенные синдромы.

Синдром поражения сердечно-сосудистой системы характеризуется та¬хикардией, постоянной синусовой или постоянной мерцательной тахиарит-мией, пароксизмальной мерцательной тахиаритмией на фоне синусовой та¬хикардии или нормального синусового ритма, сопровождающимися экстрасистолией; высоким пульсовым давлением; развитием дисгормональной миокардиодистрофии ("тиреотоксическое сердце"), недостаточностью кро¬вообращения.

При синдроме поражения центральной и периферической нервной системы отмечается хаотичная, непродук¬тивная деятельность, повышенная воз¬будимость, снижение концентрации внимания, плаксивость, быстрая утом¬ляемость, расстройство сна, тремор все¬го тела (симптом "телеграфного столба") и особенно пальцев рук (симптом Ма¬ри), повышенная потливость, покрасне¬ние лица, стойкий красный дермогра¬физм, повышение сухожильных реф¬лексов.

Глазные симптомы Причиной развития глазных симптомов считают усиление тонуса мышечных во¬локон глазного яблока и верхнего века вследствие нарушения вегетативной ин¬нервации под влиянием избытка Т3 и Т4 в крови. При осмотре выделяют харак¬терные симптомы:

симптом Штельвага — редкое мига¬ние век;

симптом Грефе — отставание верхне¬го века от радужной оболочки при фик¬сации взгляда на медленно перемещае¬мом вниз предмете, при этом между верхним веком и радужной оболочкой остается белая полоска склеры;

симптом Кохера — аналогичен симптому Грефе, но при фиксации взгля¬да на медленно перемещаемом вверх предмете, в связи с чем между нижним веком и радужной оболочкой остается белая полоска склеры;

симптом Дальримпля (экзофтальм) — расширение глазной щели с появ¬лением белой полоски склеры между радужной оболочкой и верхним веком;

симптом Мебиуса — потеря способности фиксировать взгляд на близком расстоянии: вследствие слабости приводящих глазных мышц фиксирован¬ные на близко расположенном предмете глазные яблоки расходятся и зани¬мают исходное положение;

симптом Жоффруа — отсутствие наморщивания лба при взгляде вверх;

симптом Боткина — мимолетное широкое раскрытие глазных щелей при фиксации взгляда;

симптом Розенбаха — мелкий тремор закрытых век;

симптом Репнева—Мелехова — гневный взгляд.

Перечисленные глазные симптомы необходимо дифференцировать от аутоиммунной офтальмопатии (см. раздел "Диффузный токсический зоб").

Синдром катаболических нарушений проявляется похуда¬нием на фоне повышенного аппетита, субфебрилитетом, миопатиеи, иногда остеопорозом.

Синдром поражения органов пищеварения. Приступы болей в животе, рвота, неустойчивый стул со склонностью к поносам, ино¬гда пожелтение кожи, что связано с нарушением функции печени (вплоть до развития тиреотоксического гепатита) и др.

Синдром эктодермальных нарушений — характерное рас¬слаивание и повышенная ломкость ногтей, ломкость, выпадение волос и др.

Синдром поражения других желез внутренней секреции так¬же нередко наблюдается при токсическом зобе. Для него характерны нарушения функции надпочечников, которые приводят к снижению сосудисто¬го тонуса, появлению пигментации вокруг глаз (симптом Еллинека); дис¬функция яичников с нарушением менструального цикла вплоть до амено-реи, развитием фиброзно-кистозной мастопатии, иногда с галактореей; у мужчин может развиться гинекомастия.

Могут наблюдаться нарушение толерантности к глюкозе, повышенный распад антидиуретического гормона (обусловливает чрезмерную жажду и увеличение диуреза).

Поражение надпочечников или развитие сахарного диабета при ДТЗ обу¬словлены не только тиреотоксикозом, но могут развиться и в результате со¬четания ДТЗ с другими аутоиммунными заболеваниями.

Выделяют следующие степени тяжести тиреотоксикоза:

легкая — частота сердечных сокращений 80—100 в 1 мин, нет мерцатель¬ной аритмии, резкого похудания, слабый тремор рук, работоспособность снижена незначительно.

средняя — частота сердечных сокращений 100—120 в 1 мин, увеличение пульсового давления, нет мерцательной аритмии, похудание до 20% от ис¬ходной массы тела, выраженный тремор, работоспособность снижена.

тяжелая — частота сердечных сокращений более 120 в 1 мин, мерцатель¬ная аритмия, тиреотоксический психоз, тиреогенная надпочечниковая не¬достаточность, дистрофические изменения паренхиматозных органов, масса тела резко снижена (до кахексии), трудоспособность утрачена.

При УЗИ отмечается диффузное увеличение щитовидной железы, парен¬хима умеренно гипоэхогенная, однородной структуры, контуры четкие. Ха¬рактерно значительно повышенное кровоснабжение ткани железы.

Сканирование щитовидной железы позволяет выявить диффузное повы¬шенное накопление РФП всей тканью железы.

В крови выявляют высокий уровень Т3 и Т4, при этом уровень ТТГ (оп¬ределяемый высокочувствительными методами) снижен или не определяет¬ся. У большинства больных выявляют тиреоидстимулирующие аутоантитела (антитела к ТТГ-рецептору).

Минимальный диагностический алгоритм обследования при ДТЗ включает анализ жалоб и клинических симптомов, УЗИ в сочетании с тонкоигольной биопсией, гормональное исследование крови, определение уровня антител к ТТГ-рецептору.

Заболевания, сопровождающие диффузный токсический зоб. Глазные сим¬птомы при ДТЗ следует дифференцировать от аутоиммунной офтальмопатии (АОП). АОП — поражение периорбитальных тканей аутоиммунного генеза, клинически проявляющееся нарушениями глазодвигательных мышц, трофическими расстройствами и нередко экзофтальмом. В настоящее время расценивается как самостоятельное аутоиммунное заболевание. АОП встре¬чается примерно у 40—50% и более больных ДТЗ, чаще у мужчин.

Полагают, что на начальных этапах заболевания основную роль играют антигенспецифические Т-лимфоциты. Одним из антигенов, к которому об¬разуются аутоантитела при АОП, является ТТГ-рецептор.

При АОП вследствие инфильтрации тканей орбиты активированными цитокинпродуцирующими лимфоцитами и последующего отложения кис¬лых гликозаминогликанов, продуцируемых фибробластами, развиваются отек и увеличение объема ретробульбарной клетчатки, миозит и разрастание соединительной ткани в экстраокулярных мышцах. Со временем инфильт¬рация и отек переходят в фиброз, в результате чего изменения глазных мышц становятся необратимыми.

Больных беспокоят боли в области глазной орбиты, ощущение "песка в глазах", слезотечение, двоение в глазах, ограничение подвижности глазных яблок. Характерно наличие конъюнктивита, кератита с наклонностью к изъязвлению и распаду роговицы.

По отечественной классификации выделяют три степени АОП:

I — двоение отсутствует, припухлость век, ощущение "песка в глазах", слезотечение;

II — появляется двоение, ограничение отведения глазных яблок, парез взора кверху;

III — наличие угрожающих зрению симптомов — неполное закрытие глазной щели, изъязвление роговицы, стойкая диплопия, резкое ограниче¬ние подвижности глазных яблок, признаки атрофии зрительного нерва.

Лечение АОП необходимо проводить совместно с офтальмологом. Основ¬ной задачей эндокринолога является длительное поддержание у пациента эутиреоидного состояния. Наиболее распространенным методом лечения АОП является назначение глюкокортикоидных препаратов. Основным по¬казанием к их применению является АОП II—III степени тяжести. Назна¬чают преднизолон (начальные дозы 30—60 мг/сут) в течение 3 — 4 мес с по¬степенным снижением дозы. В остальных случаях ограничиваются приме¬нением глазных капель или геля с дексаметазоном, снижающих раздраже¬ние конъюнктивы.

Претибиальная микседема (аутоиммунная дермопатия) встречается реже, чем АОП, — приблизительно у 1—4% больных диффузным токсическим зобом. Как правило, поражается кожа передней поверхности голени, она становится отечной, утолщенной, с выступающими волосяными фоллику¬лами, пурпурно-красного цвета и напоминает корку апельсина. Поражение часто сопровождается зудом и эритемой.

Акропатия — характерные изменения мягких и подлежащих костных тканей в области кистей (фаланги пальцев, кости запястья). На рентгено¬граммах выявляются поднадкостничные изменения костной ткани, которые выглядят как пузыри мыльной пены. Акропатия встречается редко и обычно сочетается с претибиальной микседемой.

Лечение. При ДТЗ применяют консервативное лечение: 1) лекарственную терапию (антитиреоидные средства, бета-адреноблокаторы, транквилизато¬ры и седативные средства, препараты йода и др.); 2) радиоактивный йод (I131) и 3) хирургическое лечение — субтотальная резекция щитовидной же¬лезы.

Консервативное лечение является предпочтительным методом терапии диффузного токсического зоба в Европе (в том числе и в нашей стране). Патогенетическое лечение направлено на угнетение внутритирео-идного гормоногенеза, блокаду синтеза тиреоидстимулирующих аутоанти-тел, периферической конверсии Т4 в Т3. С этой целью широко применяют тиреостатические препараты мерказолил (метимазол, тиамазол), пропил-тиоурацил (пропицил). В зависимости от тяжести тиреотоксикоза назнача¬ют мерказолил по 10—60 мг/сут, пропицил 100—400 мг/сут и более. При применении моносхемы указанными препаратами тактика лечения прово¬дится по принципу "блокируй и замещай", т. е. осуществляется блокада гор-моногенеза мерказолилом до достижения эутиреоидного состояния, после чего доза постепенно снижается до поддерживающей — 5—10 мг/сут (бло¬када синтеза тиреоидстимулирующих антител) и дополнительно вводится заместительная терапия L-тироксином (25—50 мкг/сут). Курс лечения про-водится в течение 1 — 1 , 5 лет (у детей — 2 года), под контролем уровня ТТГ, гормонов щитовидной железы, тиреоидстимулирующих антител каждые 3— 4 мес.

Лечение антитиреоидными средствами целесообразно сочетать с бета-ад-реноблокаторами (анаприлин, обзидан, атенолол), что позволяет быстрее достичь клинической ремиссии. Бета-адреноблокаторы показаны больным со стойкой тахикардией, экстрасистолией, мерцательной аритмией. Ана-прилин назначают по 40—60 мг/сут, при необходимости доза может быть увеличена.

При тяжелой форме заболевания, сочетании с эндокринной офтальмопа-тией, надпочечниковой недостаточностью назначают глюкокортикостерои-ды (преднизолон по 5—30 мг/сут и др.).

Для стабилизации клеточных мембран, уменьшения стимулирующего действия ТТГ и тиреоидстимулируюших антител, а также снижения содер¬жания Т3 и Т4 применяют лития карбонат по 0,9—1,5 г/сут.

Целесообразно назначение транквилизаторов и седативных средств.

Показания к хирургическому лечению: сочетание диффузного токсиче¬ского зоба с неопластическими процессами; большие размеры зоба с при¬знаками компрессии окружающих органов и анатомических структур (неза¬висимо от тяжести тиреотоксикоза); тиреотоксикоз тяжелой степени; отсут¬ствие стойкого эффекта от консервативной терапии, рецидив заболевания; непереносимость тиреостатических препаратов; загрудинное расположение зоба.

Противопоказания к хирургическому лечению: диффузный токсический зоб тяжелой формы с декомпенсацией функций внутренних органов (недос¬таточность кровообращения III степени, анасарка, асцит и т. п.), тяжелые сопутствующие заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы, психические заболевания, а также неадекватная предоперационная подго¬товка.

Объем операции — субтотальная резекция щитовидной железы с остав¬лением небольшого количества ткани с каждой либо с одной стороны (сум¬марно 4—6 г). Нельзя обойти вниманием наметившуюся в последние годы в ряде зарубежных стран тенденцию к выполнению тиреоидэктомии, что полностью устраняет риск рецидива тиреотоксикоза, при этом последующее развитие гипотиреоза не считается осложнением операции.

Послеоперационные осложнения — кровотечение с образованием гема¬томы (0,3—1%), парез или паралич голосовых связок в результате повреж¬дения возвратного гортанного нерва (менее 5%), гипопаратиреоз транзи-торного или постоянного характера (0,5—3%), тиреотоксический криз, ги¬потиреоз, трахеомаляция.

Трахеомаляция. При длительно существующем зобе, особенно загрудин-ном, ретротрахеальном и позадипищеводном, вследствие постоянного дав¬ления его на трахею происходят дегенеративные изменения в кольцах тра¬хеи, их истончение и размягчение — трахеомаляция. После удаления зоба вслед за экстубацией трахеи или в ближайшем послеоперационном периоде может произойти на вдохе сближение ее стенок и сужение просвета. Насту¬пает острая асфиксия, способная привести к гибели больного, если не вы-полнить срочную трахеостомию. Встречается редко.