65. Піридинкарбонові кислоти і їх функціональні похідні. Добування, властивості, застосування в медицині вітаміну рр, кордіаміну, ізоніазиду, фтивазиду.

Пиридинкарбоновые кислоты представляют собой белые кристаллические вещества, способные возгоняться, растворимые в горячей воде. Их получают окислением соответствующих пиколинов.  По карбоксильной группе они образуют соли, сложные эфиры, галогенангидриды, амиды, гидразиды и другие функциональные производные. Для них характерны реакции декарбоксилирования, причем ос-кислоты декарбоксилируются легко, а у— только при нагревании со щелочью. Вследствие наличия кислотного и основного центров пиридинкарбоновые кислоты проявляют амфотерные свойства и реагируют с кислотами и щелочами. В кристаллическом состоянии и частично в растворах они существуют в виде внутримолекулярных солей (ивитгер-ионы). Пиридинкарбоновые кислоты в результате электроноакиепторного влияния атома азота являются более сильными кислотами, чем бензойная.

Никотиновая кислота и ее амид (никотинамид) известны в медицине как провитамин витамина PP. При недостатке витамина РР развивается заболевание кожи — пеллагра, поэтому его называют антипелларгическим. Диэтиламид никотиновой кислоты под названием кордиамин (25% — водный раствор) применяется как средство, стимулирующее центральную нервную систему.

Изониазид (тубазид) — лекарственное средство, противотуберкулёзный препарат (ПТП), гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК). Показан для лечения туберкулёза всех форм локализации. Представляет опасность для собак, которые обладают повышенной чувствительностью к препарату.

Получают путём гидролиза 4-цианопиридина до изоникотиновой кислоты — предшественника гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид):^[6][7]

Фтивазид — противотуберкулёзный препарат, производное гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид)

Пиридинкарбоновые кислоты получаются окислением гомологов пиридина раствором марганцево-калиевой соли, причем все боковые группы, как жирные, так и ароматические, сгорают до карбоксилов. По этой причине большая часть алкалоидов, как производные пиридина, при энергичном окислении в виде конечных продуктов дают Пиридин-карбоновые кислоты.

Синтетический метод получения Пиридин-карбоновых кислот, выработанный Гантчем, основан на конденсации ацетоуксусного эфира с альдегидоаммиаками и разбивается на две части: на получение дигидро-Пиридин-дикарбонового эфира и окисление этого последнего: 2CH ₃ —CO—СН ₂—CO₂C₂H₅ + CH₃—CH(OH)NH₂ = С ₅ Н ₂ (СН ₃)₃(CO₂C₂H₅)₂ N + 3Н ₂ О; С ₅ Н ₂ (СН ₃)₃(CO₂—C₂H₅)₂ N + О = С ₅ (СН ₃)₃(CO₂—C₂H₅)₂ N + Н ₂ О. При этом Гантч и Эпштейн показали, что всегда в этом случае метильныt группы ацетоуксусного эaира становятся в α -, α'- положения, а радикал альдегида в γ-положение.

Кроме указанных способов, монокарбоновые кислоты могут быть получены из поликарбоновых, которые при нагревании легко выделяют СО ₂ из своих карбоксилов, причем обыкновенно наблюдается первоначально отщепление CO ₂ из α-положения.

Пиридин-карбоновые кислоты по своему химическому характеру напоминают амидокислоты, причем основные свойства этих последних в них постепенно исчезают с накоплением карбоксильных групп. Н

атрием в спиртовом растворе они, подобно всем пиридиновым соединениям, восстановляются с присоединением атомов водорода, переходя в соответствующие пиперидинкарбоновые кислоты. 

В Пиридин-карбоновых кислотах, вообще говоря, Пиридин ядро сильно ослаблено, так как весьма многие Пиридин-карбоновые кислоты при действии амальгамы натрия в щелочном спиртово-водном растворе восстановляются с выделением NH ₃ в жирные окси- или лактонокислоты; при этом группировка —CH=N—CH= переходит в CO ₂H(NH₂)CH(OH)— или в —СО—О—СН ₂ и (NН ₃), например:

α C₅H₄N—CO₂H + H₂ + 3Н ₂ О = СО ₂ Н—СН ₂ —СН ₂ —СН ₂ —СH(ОН)—СО ₅ Н + NH ₃ и

СО ₂ Н—СН ₂ —СН ₂ —СН ₂ —СH(ОН)—CO ₂ H — Н ₂ О = 

В теоретическом отношении Пиридин-карбоновые кислоты важны потому, что они служат базами для суждения о расположении боковых групп различных Пиридин соединений, которые, как видно из вышесказанного, окисляясь, легко в них переходят.

 Пиридинмонокарбоновые кислоты: Пиколиновая кислота α-С ₅ Н ₄ N—СО ₂ Н плавится при 135—136° и возгоняется.

66. N-Оксид піридину. Добування і особливості хімічних властивостей.

N-окись пиридина может быть получена действием на смесь пиридина  перекиси водорода уксусным ангидридом. По-видимому, в качествепромежуточного продукта реакции образуется надуксусная кислота, которая сразу же превращается в N-окись пиридина, причем само пиридиновое основание катализирует реакцию образования надуксусной кислоты из пергидроля и уксусного ангидрида.

N-Оксиды пиридина обладают чрезвычайно интересной реакционной способностью существенно отличающейся от реакционной способности как самих пиридинов, так и четвертичных пиридиниевых солей.

Наиболее примечательное отличие N-оксидов пиридина от самих пиридинов состоит в гораздо большей склонности первых к реакциям электрофильного нитрования. Предположительно это связано с мезомерным электронодонорным влиянием атома кислорода N-оксидного фрагмента, аналогичного тому, которое увеличивает склонность фенолов и фенолятов к таким реакциям. Подтверждением этого предположения может служить сравнительное сопоставление дипольных моментов триметиламина и соответствующего N-оксида, с одной стороны, и дипольных моментов пиридина и его N-оксида, с другой. Разность дипольных моментов во второй группы соединений, равная 2,03 D, существенно меньше, чем разность дипольных моментов в первой группы соединений, равная 4,37 D.

Такое малое отличие дипольных моментов пиридина и его N-оксида свидетельствует о существенном вкладе в структуру N-оксида пиридина канонических форм, в которых кислород нейтрален, а пиридиновое кольцо отрицательно заряжено. В действительности ситуация ещё более тонкая, поскольку резонансные формы, несущие положительный заряд в α- и γ-положениях, предполагают существование также противоположной поляризации цикла, что сказывается на облегчении реакций нуклеофильного замещения по этим положениям. Таким образом, N-оксидная группа в N-оксидах пиридина в зависимости от условий облегчает протекание реакций как электрофильного замещения, так и нуклеофильного замещения по α- и γ-положениям.

Существует много методов превращения N-оксидов пиридина в соответствующие пиридины: такой процесс может быть осуществлён при комнатной температуре при использовании иодида самария, хлорида хрома(II), хлорида олова(II) в присутствии соединений низковалентного титана, формиата аммония и палладиевого катализатора или в результате каталитического гидрирования]. Наиболее часто используемые методы основаны на переносе атома кислорода N-оксидов пиридина к атому трёхвалентного фосфора или к атому двухвалентной серы .

N-Оксиды пиридина протонируются и алкилируются по атому кислорода; в некоторых случаях могут быть выделены стабильные соли [232]. При взаимодействии N-алкоксипиридиниевых солей с горячим водным раствором гидроксида натрия алкоксигруппа удаляется в виде соответствующего альдегида [233].

Э лектрофильное нитрование и бромирование N-оксидов пиридина может быть селективно проведено по положению 4 [234] при реакции с самим N-оксидом пиридина [235]. В тех случаях, когда N-оксиды пиридинов протонируются, первоначально электрофильное замещение проходит аналогично пиридину и пиридиниевым катионам по β-положению [236], в то время как меркурирование приводит к образованию продукта α-замещения [237]:

Скорость нуклеофильного замещения атома галогена в α- и γ-положениях N-оксида пиридина выше, чем в самом пиридине. Порядок реакционной способности заместителей (4 > 2 > 3) в реакциях нуклеофильного замещения одинаков и для пиридина, и для N-оксида пиридина; другой порядок реакционной способности обнаружен для иодидов N-метилпиридиния (2 > 4 > 3) [238].

Реактивы Гриньяра присоединяются к N-оксидам пиридина с образованием аддуктов, которые могут быть охарактеризованы при низких температурах. При комнатной температуре эти аддукты претерпевают диеротаторное раскрытие цикла, в результате которого образуются ациклические ненасыщенные оксимы. Нагревание этих оксимов в уксусном ангидриде приводит к образованию ароматических структур в результате электроциклического замыкания цикла и необратимого элиминирования молекулы уксусной кислоты [239].

Аналогичное раскрытие никла в результате нуклеофильного присоединения наблюдается и для 1-алкоксипиридиниевых катионов [240] [241], однако предварительное ацилирование N-оксидов пиридина и дальнейшее взаимодействие с алкильными и арильными реактивами Гриньяра сразу приводит к образованию 2-замешенных производных пиридина [241] [242]

Очень удобный способ превращения N-оксида пиридина в 2-цианопиридин основан на предварительном превращении N-оксида в силилокси- или карбаматное производное [243]. Этот метод полностью вытеснил ранее используемый способ получения 2-цианопиридина из N-алкоксипиридиниевых солей [244].