3.2. Як потрібно лікувати хронічну бактеріальну інфекцію Pseudomonas aeruginosa?

Якщо ерадикаційна терапія не була успішною, то діагноз визначається як хронічна інфекція, і потрібно почати довгострокову інгаляційну терапію антибіотиками [18]. Директиви США рекомендують для пацієнтів старших 6 років з хронічною інфекцією P. aeruginosa місячні курси TIS з перервами, незалежно від тяжкості ураження легень, на невизначену тривалість терміну [19]. Хоча відсутні дослідження щодо дітей молодших 6, лікування з еквівалентними дозами також рекомендується і в цій віковій групі. Допустимий режим - 300 мг двічі на день, 28 днів, що чергується з перервами лікування на 28 днів. Інгаляція сухого порошку тобраміцину (TOBI Podhaler^TM) має рівнозначну ефективність, як було показано в [20]. Інгаляція азтреонам-лізину рекомендована як альтернатива і європейськими, і американськими директивами. Колістин (2 МО двічі на день) широко використовується в Європі, і зараз доступний також у вигляді препарату сухого порошку. Спеціаліст-фізіотерапевт повинен рекомендувати розклад прийому інгаляційних ліків і відповідний метод інгаляції.

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Якщо звіт показує, що мікроорганізм стійкий до колістину, це цілком може бути вид Burkholderia, а не Pseudomonas, і зразок повинен бути відправлений в Лабораторію міністерства охорони здоров'я Англії в Коліндейлі (див додаток XIII для контактної інформації).

Первинне виділення у дитини, якій неонатальний скринінг був проведений в перші 3 місяці життя.

• Якщо ріст отримано на мазку мокротиння до бронхоскопії, використовуватиметься стандартна

ерадикація.

- 3 тижні ципрофлоксацину перорально (або подвійна терапія внутрішньовенними антибіотиками при поганому самопочутті).

- ПЛЮС 3 місяці небулірованого колістину двічі на день.

Планова бронхоскопія буде відкладена на 3 місяці до завершення ерадикаційної терапії, щоб перевірити її успішність.

• Якщо первинний ріст Pseudomonasaeruginosa був у 3 місяці тільки в БАЛ-рідині, і не був виділений у мазку мокротиння, узятих в один і той же день, зазвичай застосовуються внітрішньовенні антибіотики. Далі ми повторюємо бронхоскопію по закінченні 3-х місяців небулайзерної терапії, щоб побачити чи була ерадикація Pseudomonas, як ми припускаємо, ми не можемо покладатися на чистий мазок мокротиння.

Первинне виділення у дітей старшого віку

• 3 тижні ципрофлоксацину перорально (або подвійна терапія внутрішньовенними антибіотиками при поганому самопочутті).

• ПЛЮС 3 місяці небулірованого колістину двічі на день.

• Ми НЕ використовуємо ципрофлоксацин протягом 3 місяців через можливість виникнення резистентності.

• Ми не використовуємо гентаміцин для небулайзера регулярно (з колістином), тільки якщо не виникає значних проблем з S aureus.

Відновлення росту протягом початкового періоду 3-місячного лікування (під час продовження лікування колістином)

• У клінічно здорової дитини, призначте подальші 3 тижні прийому ципрофлоксацину. Замініть колістин на небулірований тобраміцин на 1 місяць, потім поверніться до колістину. 3-місячний курс небулайзера починається від дати останнього позитивного виділення. Розгляньте також можливість проведення внутрішньовенної терапії.

• Дитині, яка почуває себе погано, призначте тобраміцин і цефтазидим внутрішньовенно на 2 тижні. Замініть колістин на небулірований тобраміцин на 1 місяць, потім поверніться до колістину. 3-місячний курс небулайзера починається від дати останнього позитивного виділення.

• Або якщо внутрішньовенні антибіотики вже призначалися при первинному виділенні, можете призначити 3 тижні ципрофлоксацину і замінити колістин на небулірований тобраміцин на 1 місяць, потім повернутися до колістину. 3-місячний курс небулайзера починається від дати останнього позитивного виділення. Другий курс внутрішньовенного антибіотика може бути доречним.

• далі 3 місяці небулірованого колістину.

Відновлення росту після закінчення 3 тижнів ципрофлоксацину/3-місячного курсу небулірованого колістину.

• госпіталізують для 2-тижневого курсу цефтазидиму і тобраміцину внутрішньовенно.

• Або: Ще 3 місяці небулірованого колістину

Або ще 3 місяці поперемінного застосування небулірованого колістину/тобраміцину.

Подальше відновлення росту

• Виділення Paeruginosa після 6 і більше місяців чистих посівів завжди необхідно лікувати. Ми припускаємо, що це нове виділення, тому робимо спробу повторної ерадикації пероральним ципрофлоксацином протягом 3 тижнів. ТАКОЖ необхідно відновити тривалий курс небулірованого колістину два рази на день, якщо пацієнти його ще не приймають. Якщо на момент виявлення нового росту пацієнти все ще приймали колістин, розгляньте варіант заміни на небулірований тобраміцин.

• При наявності резистентності до ципрофлоксацину, призначають 1 місяць небулірованого тобраміцину, який може бути продовжений до 6 місяців поперемінного застосування тобраміцин/колістин. Якщо препарат призначений на 1 місяць, потім піде 6 місяців небулірованого колістину.

• При поганому самопочутті, призначається 2-тижневий курс подвійної терапії внутрішньовенними антибіотиками.

• Якщо відомо, що дитина хронічно інфікована (і проходить лікування небулірованими антибіотиками), але клінічно здорова, правильно буде утриматися від додаткового лікування. Тим не менш, не приймайте на віру висновок на бланку: «хронічна псевдомонадна інфекція», на всіх бланках повинна позначатися дата останнього виділення і виявлена форма - мукоїдна або немукоїдна. Перевірте в реєстрі пацієнтів Європейського співтовариства МВ, чи не є дитина постійним «виділювачем» (в цьому випадку лікування може не мінятися) або, якщо у дитини виявляли кілька негативних посівів протягом багатьох місяців, в цьому випадку робиться спроба повторної ерадикації (див. нижче). Якщо ви сумніваєтеся, обговоріть з консультантом попередні результати посівів.

• Важливо організувати планові посіви після закінчення курсу (в місцевій лікарні або це може зробити команда з домашнього догляду) і щомісяця після цього, як мінімум протягом трьох місяців.

• Для 2-го і наступних виділень, якщо немає тривалого інтервалу між виділеннями (обговоріть це консультантом) - призначають небуліровані антибіотики довічно два рази на день, з використанням колістину.

Вибір внутрішньовенних антибіотиків для Pseudomonas aeruginosa

• Проведіть тест на медикаментозну алергію.

• Перша лінія - цефтазидим + тобраміцин.

• Друга лінія - меропенем + тобраміцин (якщо виділений Staphaureus, може використовуватися як перша лінія).

• Батьки/пацієнт часто знають, яка комбінація препаратів давала кращий ефект в минулому, і в багатьох випадках варто прислухатися до їх вибору (якщо немає вагомої причини не робити цього).

• Відома чутливість Pseudomonas aeruginosa до антибіотиків при останньому посіві мокротиння/мазка мокротиння не завжди актуальна.

• Наступні варіанти (не в певному порядку) - азтреонам, колістин, амікацин, тиментин. Через виникнення алергічних реакцій, включаючи перехресні, ми рідко використовуємо тазоцин.

Коментар робочої групи

Міжнародна непатентована назва препаратау Тазоцин – піперацилін + тазобакта. Згідно інформації з "Державного реєстру лікарських засобів України" на сайті Департаменту фармацевтичної діяльності Державного експертного центру МОЗ України http://www.drlz.kiev.ua ,в Україні зареєстровано декілька генеричних медичних препаратів, що містять піперацилін + тазобактам

• Застосування фосфоміцину внутрішньовенно є відносно новим лікуванням. Застосовується тільки за рішенням консультанта для дуже резистентних Pseudomonas aeruginosa у дітей 12 років і старших, а також дорослих паціентов. Це імпортний препарат, і він не був ліцензований у Великобританії.

Коментар робочої групи

Згідно інформації з "Державного реєстру лікарських засобів України" на сайті Департаменту фармацевтичної діяльності Державного експертного центру МОЗ України http://www.drlz.kiev.ua, в Україні зареєстрован медичний препарат для внутрішньовенного краплинного введення, що містить фосфоміцин.

• Ми ніколи не використовуємо гентаміцин внутрішньовенно (його немає в нашому формулярі).

• Перевірте, чи дозволені пацієнтові аміноглікозиди (можливі ниркові проблеми, проблеми зі слухом).

Аміноглікозиди.

З міркувань безпеки та нефротоксичності, як 1-а лінія аміноглікозидів застосовується тобраміцин (ми НЕ використовуємо гентаміцин), припускаючи, що мікроорганізми не є до нього резистентними. Ця думка ґрунтується на його високій мінімальній переважній концентрації і даних, які дозволяють припустити, що P aeruginosa частіше резистентна до гентаміцину, ніж до тобраміцину.

Існує доказ того, що прийом аміноглікозидів один раз в день є менш токсичним і призводить до більш ефективного знищення бактерій, ніж звичайне дозування прийому три рази в день. Існує також доказ того, що частота розвитку резистентності P aeruginosa до аміноглікозидів може знижуватися при одноразовому прийомі, а не при призначенні три рази в день. Крім того, менше коштів витрачається на оснащення, таке як голки і шприци, і знижується необхідність в аналізах крові, тому що необхідно контролювати тільки залишкові сироваткові рівні, що важливо для дитини з МВ. Це також зберігає час медсестер для виконання призначень. Режим аміноглікозидів зараз виглядає наступним чином:

Тобраміцин 10 мг/кг один раз на день протягом 30 хвилин, амікацин 30 мг/кг один раз на день протягом 30 хвилин

У зв'язку з добовими змінами в нефротоксичності, аміноглікозиди по можливості повинні вводитися вранці або після полудня. Ми робимо аналіз сироваткових рівнів через 23 години після першої дози, якщо доза прийнята близько 14.00, то аналіз буде взятий о 13.00.

Зверніть увагу, що вказані дози призначені ТІЛЬКИ для пацієнтів з МВ; в інших ситуаціях може знадобитися зменшення доз.

 Перед призначення необхідно з'ясувати, чи був виявлений високий залишковий рівень протягом якого-небудь попереднього курсу - уточніть у сім'ї та перевірте інформацію в електронній карті пацієнта. Якщо високий залишковий рівень був коли-небудь виявлений, доза повинна бути знижена на 20% на початковому етапі, також необхідно проводити вимірювання функції нирок разом з кожною залишковою дозою.

Зміна залишкових рівнів

a) Сироваткові рівні аміноглікозидів слід вимірювати через 23 години після введення першої дози (тобто за 1:00 до 2 дози), а також через 23 години після будь-якого коректування. Після цього ми повторюємо їх щотижня.

b) Сироваткову сечовину і креатинін слід вимірювати під час першого введення канюлі і з кожним залишковим уровнем. Інколи для вимірювання залишкових рівнів необхідно використовувати кров з пальця, в такому випадку сечовина і креатинін можуть не вимірюватися. Їх необхідно виміряти, якщо результат рівня препарату знову підвищився.

c) Кров для визначення рівнів ніколи не повинна братися з того ж катетера, в який вводився антибіотик, це стосується і центральних венозних катетерів/портів. Відзначити в формі для крові – «ЗАЛИШКОВИЙ»

d) Цільовий залишковий рівень для тобраміцину <1 мг/л, а для амікацину <3 мг/л. Результат повинен бути записаний в листку призначень, і наступна доза не вводиться до внесення цієї інформації.

e) Якщо залишковий рівень перевищує 1мг/л або більше 3 мг/л (для амікацину), пропустіть наступну дозу й перевірте залишковий рівень через 24 години після пропущеної дози. Тільки після того, як залишковий рівень впав нижче 1 мг/л (3 мг/л для амікацину) пацієнту можна повторно вводити дозу, знизивши її на 20%, і перевірити залишковий рівень через 24 години. Зачекайте, поки повернеться результат вказаного рівня, і продовжуйте тільки якщо рівень менше 1 мг/л (менше 3 мг/л для амікацину).

f) Якщо функція нирок пацієнта залишається незмінною протягом решти курсу, продовжуйте лікування зі зниженим дозуванням і згодом щотижня перевіряйте рівень.

g) Пікові рівні не вимірюються в плановому порядку, але можуть бути взяті, якщо існують побоювання відносно клінічного прогресу на зменшеній дозі. Проби необхідно взяти за 30 хвилин після закінчення інфузії. Цільовий результат - 20-30 мг/л для тобраміцину.

h) Щоразу записуйте результати вимірів рівнів: Дату/час забору крові, режим дозування, результати (так само на листку призначень), будь-які зміни в дозуванні, будь-які інші виконані дії.

Розгляньте можливість вимірювання залишкових рівнів аміноглікозидів в інший час при

• Дегідратації

• Випадковій діареї та/або блювоті

• Синдромі дистальної інтестинальної обструкції

• Прийомі інших нефротоксичних препаратів, наприклад, ібупрофену.

Хронічна інфекція P aeruginosa

• Визначається результатами аналізів за критеріями шкали Leeds:

- Ніколи: жодного разу не висівалася

- Відсутня: висівалася раніше, але не в минулому році

- Минуща: висівалася в менш 50% зразків торік (повинно бути 4 зразки на рік)

- Хронічна: висівалася в більш ніж 50% зразків

 

Перша лінія терапії хронічної інфекції - тривалі інгаляції колістину.

Для дітей, які погано себе почувають і у яких хронічно виділяють P aeruginosa, розгляньте можливість чергування тобраміцину і колістину для небулайзера. Тобраміцин слід застосовувати, якщо, незважаючи на продовження терапії і дотримання режиму терапії, функція легень продовжує знижуватися або є необхідність проведення більш ніж одного курсу внутрішньовенних антибіотиків у попередньому році. Ми використовуємо брамітоб або TOBI (інгаляціі тобраміцину). Рішення про призначення інгаляцій тобраміцину приймає консультант.

• Інгаляційний азтреонаму лізин для інгаляцій (Cayston) є ліцензованим препаратом для дітей старших 6 років і зазвичай фінансується для лікування дорослих і дітей з МВ відповідно до національних клінічних критеріїв. Рекомендовано поетапний підхід до лікування, першою лінією залишається коломіцин, другою лінією лікування залишаються поперемінно тобраміцин/колістин. Азтреонам використовується як третя лінія.

Азтреонаму лізин може бути розглянутий до застосування, якщо все ще є прогресуюча втрата функції легень (більш ніж на 2% на рік зниження ОФВ1 в % від належного), або як і раніше є необхідність внутрішньовенної терапії загострень, тобто більш ніж 2 курси на рік, незважаючи на терапію з поперемінним режимом тобраміцином і колістином. Він може бути призначений також поперемінно з колістином або тобраміцином, залежно від клінічної відповіді на ці ліки раніше.

• При прийомі аміноглікозидів внутрішньовенно пацієнтам рекомендується уникати гучних звуків, наприклад прослуховування музики через навушники.

• На початку першого лікування дітям необхідно провести бронхопровокаційну пробу за участю фізіотерапевта. Перша доза кожного небулірованого антибіотику вводиться в лікарні з проведенням спірометрії перед і після прийомом. При виникненні бронхоспазму використовуйте попередньо дозований бронхолітик і повторіть провокаційну пробу під медичним спостереженням.

• Внутрішньовенний колістин тривалої дії. Інколи ми використовували пролонгований колістин два рази на день внутрішньовенно для дітей, які не можуть протриматися навіть 3 місяці без 2-тижневого курсу внутрішньовенних антибіотиків. Рішення приймає лікар-консультант.

• Інгалятори для антибіотика в сухому порошку

• Важливо відзначити, що навіть якщо дитина благополучно приймала небулірований антибіотик, то при переході на сухий порошок, перша доза повинна бути введена під контролем, щоб перевірити бронхоспазм (попередньо запишіть дитину на провокаційну пробу на кафедру Фізіотерапії, використовуючи їх форму для запиту). Важливо перевірити вміння дитини використовувати інгалаяторій з усіма інгаляційними препаратами.

• TOBI Podhaler Тобраміцин, який подається через інгалятор TOBI podhaler, як було показано, поступається TOBI™ і еквівалентний за вартістю. Прилад повинен бути запропонований дітям, які використовують небулірований тобраміцин або починали лікування з його використанням. Це не лікування першої лінії для інфекції Pseudomonas aeruginosa; існування цього пристрою не впливає на наш вибір інгаляційного препарату. Як і небуліровані антибіотики, інгаляційні препарати виключені з тарифу «Оплата за результатами» (PbR), тому при призначенні цих препаратів нам відшкодовують витрати. Відшкодування коштів затверджується членами комісії у випадку, якщо його вартість не перевищує вартість небулірованого еквівалента. Перший місяць призначається в клініці і поставляється нашою аптекою; згодом буде поставлятися службою доставки лікарні з догляду на дому.

• Інгалятор Colobreatheturbospin

Тепер для введення колістину доступний інгалятор Colobreathe, який є еквівалентним за ефективністю небулірованому TOBI™. В даний час ми зобов'язані використовувати інструкцію Національного інституту здоров'я та якості медичної допомоги для впевненості в тому, що нам будуть відшкодовані витрати, тому його використання спочатку необхідно обговорити з консультантом. Інструкція вказує на те, що Colobreathe може використовуватися, якщо дитина матиме клінічну користь від подальшого використання колістину, але не переносить його в небулірованій формі і, таким чином, може бути розглянута терапія тобраміцином. Це складно, бо в основному ми не маємо проблем з пацієнтами, які не переносять небулірований колістин. Пристрій може бути потенційно корисним для підвищення прихильності до лікування. Ця інструкція може бути оновлена і уточнена в найближчому майбутньому, внаслідок чого наші рекомендації можуть змінитися. Перший місяць призначається в клініці і поставляється нашою аптекою; згодом буде поставлятися службою доставки лікарні з догляду на дому.

Коментар робочої групи:

Мікробно-запальний процес при муковісцидозі, на жаль, розвивається рано, і, якщо до 3-х річного віку зазвичай висівається з бронхіального секрету St. aureus і / або H. influencae, то після 3-х років і, особливо, на тлі постійного застосування антистафілококових антибіотиків починає домінувати Ps. aeruginosa (немукоїдная і мукоїдна форма), яка висівається у 80-85% дорослих.

Антибіотикотерапія МВ при посіві з бронхіального секрету P. aeruginosa проводиться:

• при загостренні бронхолегеневого процесу

• профілактично у хворих без ознак загострення бронхолегеневого процесу

• при першому висіві з мокротиння P. аeruginosa з метою попередження розвитку хронічної синьогнійної інфекції

• хворим з хронічною синьогнійною інфекцією з метою попередження прогресування бронхолегеневого процесу.

Більшість антибіотиків, що застосовуються для лікування синьогнійної інфекції, вводяться парентерально, зазвичай внутрішньовенно.

При внутрішньовеній антибіотикотерапії у хворих з хронічною синьогнійною інфекцією слід керуватися наступними правилами:

• Терапія зазвичай проводиться 2 антимікробними препаратами в розрахунку на кращий клінічний ефект в результаті їх синергійної дії і для зменшення ризику розвитку антибіотикорезистентності

• Для меншої травматизації дитини при внутрішньовенному введенні антибіотиків рекомендується користуватися внутрішньовенними периферичними або центральними катетерами

• Аміноглікозиди застосовуються в комбінації з цефалоспоринами 3-4 поколінь.

• Інші комбінації вибираються на підставі результатів антибіотикограми і під контролем клінічної відповіді на лікування.

• Комбінація 2-х β - лактамних антибіотиків (піперацилін, цефтазидим, цефепім, азтреонам, іміпенем, меропенем та ін.) не рекомендується.

• Застосування високих доз антибіотиків пов'язано з труднощами досягнення їх терапевтичних концентрацій у мокроті, особливостями фармакокінетики антибіотиків при муковісцидозі, а також у зв'язку зі здатністю мукоїдному форм P. aeruginosa утворювати плівку алгіната, що захищає їх від дії антибіотиків.

• Аміноглікозиди і пеніциліни (або цефалоспорини) не можна змішувати в одному флаконі або шприці щоб уникнути їх інактивації. Внутрішньовенне введення цих препаратів (струминне або крапельне) повинно проводитися роздільно.

• Тривалість лікування становить 14 днів і більше. Критерієм припинення антибіотикотерапії є повернення основних клінічних симптомів загострення бронхолегеневого процесу (ваги хворого, показників функції зовнішнього дихання, характеру і кількості відокремлюваної мокроти і т.д.) до вихідного для даного хворого рівню.

• При загостренні бронхолегеневого процесу внутрішньовенне введення антибіотиків починається в стаціонарі, після появи позитивної клінічної динаміки лікування може бути продовжено в амбулаторних умовах.

• При використанні аміноглікозидів рекомендується проводити визначення їх рівня в крові через 48 годин після першого введення. При застосуванні високих доз аміноглікозидів визначення їх концентрації в сироватці крові необхідно повторювати 1-2 рази на тиждень.

• Для уникнення кумулятивного ефекту рекомендується контроль за нефротоксичною та ототоксичною дією аміноглікозидів.

• Важливо при проведенні антимікробної терапії орієнтуватися на чутливість виділеного мікроорганізму або асоціації до антибіотиків. Однак слід пам'ятати, що лабораторний тест на чутливість не завжди повністю збігається з клінічною відповіддю на проведену терапію.

METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS AUREUS (МРЗС, ENGL. - MRSA)

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

• При первинному виділенні в мокроті/мазку мокротиння, ми намагаємося провести ерадикацію, оскільки є дані, що показують, що МРЗС негативно впливає на функцію легень. Ми проводимо лікування протягом 3 місяців двома пероральними препаратами, зазвичай рифампіцином з фузидієвою кислотою або триметопримом. Остерігайтеся гепатотоксичності.

• Профілактику флуклоксациліном або ко-амоксиклавом потрібно зупинити у пацієнтів з МРЗС, до тих пір, поки не проведена успішна ерадикація МРЗС.

• Також можна розглянути застосування небулірованного ванкоміцину.

• Ванкоміцин і тейкопланін є внутрішньовенними препаратами, активними щодо МРЗС.Тейкопланін не вимагає визначення рівнів в крові і є кращим вибором.

• Рішення для лікування хронічної інфекції MRSA є клінічним, заснованим на ознаках, симптомах і дослідженнях, і має відповідати внутрішньолікарняній політиці з приводу інфекції.

• Розгляньте можливість використання лінезоліду (див. нижче), який доступний в пероральній та внутрішньовенній формі, у разі коли традиційні препарати не працюють (рішення приймає консультант).

• Перевірте діючу процедуру лікарні в інтранеті; також дотримуйтесь протоколів зі знезараження поверхні.

Лінезолід. Це оксазолідинон для перорального або внутрішньовенного введення. Біодоступність пероральної форми становить 100%, тому внутрішньовенне введення потрібно рідко. МРЗС і Staph aureus можуть погано піддаватися лікуванню першою лінією препаратов. Це лікування дуже дороге (до £ 3,137 в місяць) і доступно в окрузі. Препарат може призвести до патологічних змін крові, тому протягом усього лікування необхідно щотижня проводити загальний аналіз крові. Також в даний час повідомлялося про випадки невропатії зорового нерва при курсах лікування понад 28 днів. Таким чином, лікування лінезолідом слід починати тільки за погодженням з консультантом. Спочатку ми будемо прагнути до 2-тижневих курсів. Офтальмологічний огляд обов'язковий для пацієнтів, що проходять тривалий (4 тижні або більше) або повторний курси, і повинен повторюватися кожні два місяці. По можливості, попередьте пацієнтів, щоб вони негайно повідомляли про будь-які візуальні зміни, незалежно від тривалості лікування.

КОМПЛЕКС BURKHOLDERIA CEPACIA

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Комплекс Burkholderia cepacia складається з 9 усталених геномних видів, званих геномовари: B. cepacia, B. multivorans, B. cenocepacia, B. vietnamiensis, B. stabilis, B. ambifaria, B. dolosa, B. anthina, and B. pyrrocinia; recently B. pseudomultivorans були описані як нові види. Хоча раніше геномовари відзначалися номерами, зараз бажано користуватися вказаними назвами (наприклад, геномовар 3 - це В. cenocepacia), і тільки перший з цих видів має бути переданий як В. cepacia. Для виявлення культури потрібно специфічне, селективне середовище, необхідно докласти зусиль для виявлення всіх штамів на молекулярному рівні; помилкова ідентифікація є поширеним явищем. Повідомлялося про епідемічні захворювання з декількома видами, захворюваність знизилася завдяки широкому розповсюдженню суворої сегрегації і заходів щодо контролю над перехресними інфекціями. Звіти підтвердили, що деякі штами забезпечують несприятливий прогноз (наприклад, B. multivorans, B. cenocepacia і B. dolosa) і B. cenocepacia - критерій виключення для багатьох програм трансплантації через явну шкоду для виживання після операції.

• Попросіть лабораторію відправити штам для типування. Місцевий діагноз може бути неправильним, тому що необхідна дійсно досвідчена, спеціалізована лабораторія з МВ, щоб типувати незвичайні мікроорганізми. Це характерно і для будь-яких інших незвичайних і рідкісних мікроорганізмів.

• Пацієнти, інфіковані BCC, не відвідують звичайну клініку МВ, тепер їх приймають у клініках кожну другу п'ятницю місяця, по парних місяцях (лютий/квітень/червень/серпень/жовтень/грудень). Якщо пацієнти перебувають у стаціонарі, їх поміщають в ізолятор на весь термін госпіталізації.

• Ерадикація: вимагає обговорення з консультантом. Ми намагаємося провести ерадикацію первинного виділення внутрішньовенними антибіотиками, вибір буде залежати від чутливості і може включати меропенем, тиментин, темоцілін.

• Хронічна супресивна терапія - Оскільки комплекс бактерій B. cepacia однаково стійкий до колістину, вибір буде між небулірованим цефтазидимом, меропенемом, тобраміцином, азтреонаму лізином або темоциліном. Може бути розглянута тривала пероральна терапія, що включає доксициклін.

Коментар робочої групи

Станом на 14.12.2015 інформацію о реєстрації препаратів Темоциллін та Азтреонаму лізін для медичного застосування не знайдено в "Державному реєстрї лікарських засобів України" на сайті Департаменту фармацевтичної діяльності Державного експертного центру МОЗ України http://www.drlz.kiev.ua та на сайті "Нормативно-директивні документи МОЗ України" http://mozdocs.kiev.ua/liki.php

• Ми можемо також розглянути лікування пероральним триметопримом або ко-тримоксазолом при незначних симптомах у хронічно інфікованого пацієнта.

Коментар робочої групи.

Інфекція, зумовлена ​​B. cepacia викликає велику стурбованість через її мультирезистентність до антибіотиків і трансміссивність деяких її штамів. Перебіг Burkholderia cepacia інфекції при МВ різний. Приблизно у 1 \ 3 інфікованих хворих відзначаються часті загострення бронхолегеневого процесу, розвивається так званий cepacia синдром, що виявляється фульминантной пневмонією, септицемією часто з поганим прогнозом, у інших пацієнтів вона мабуть не впливає на перебіг захворювання.

Вважається, що найбільш небезпечними є B.multivorans (II геномовар) і особливо B.cenocepacia (III геномовар).

У хворих з висівом Burkholderia cepacia більш часто спостерігається суперінфекція, спричинена Ps. aeruginosa, St. aureus, H. Influenzae.

При виборі антибіотика для лікування загострення бронхолегеневого процесу необхідно орієнтуватися на результати мікробіологічного дослідження і антибіотикограму. При важкому загостренні бронхолегеневого процесу, викликаному Burkholderia cepacia, рекомендується комбінація з 2 або 3-х антибіотиків

Оскільки заздалегідь виявити пацієнтів, у яких розвивається швидке загострення і важкий перебіг інфекції, викликаної Burkholderia cepacia, неможливо, а також враховуючи антибіотикорезистентність збудника і пов'язані з цим труднощі антибіотикотерапії, слід ізолювати хворих, у яких висівається Burkholderia cepacі від інших хворих МВ.

STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Вона, як правило, зникає спонтанно і часто не патогенна; однак у деяких пацієнтів її присутність пов'язана з новими симптомами та змінами у функції легень. При клінічних проявах проводиться лікування пероральним антибіотиком, якщо він доступний. Аналіз на чутливість до антибіотика для цього мікроорганізму не завжди надійний, тому найкращим рішенням є застосування ко-тримоксазолу. Може також використовуватися 2-4-тижневий курс хлорамфеніколу, або триметоприм, або міноціклін для дітей старших 12 років (доксициклін може бути використаний як альтернатива, для прийому один раз на день – під чутливістю до міноцикліну повинна матися на увазі чутливість до доксицикліну).

Коментар робочої групи

Станом на 14.12.2015 інформацію о реєстрації препарату Міноциклін для медичного застосування не знайдено в "Державному реєстрї лікарських засобів України" на сайті Департаменту фармацевтичної діяльності Державного експертного центру МОЗ України http://www.drlz.kiev.ua та на сайті "Нормативно-директивні документи МОЗ України" http://mozdocs.kiev.ua/liki.php

НЕТУБЕРКУЛЬОЗНІ МІКОБАКТЕРІЇ (НТМ)

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Нетуберкулёзные микобактерии (НТМБ) представляют собой микроорганизмы окружающей среды с относительно низким уровнем вирулентности, живущие в почве и воде и являющиеся потенциальным возбудителем лёгочных заболеваний, который всё в большей степени затрагивает больных муковисцидозом. Согласно многоцентровым исследованиям, проведённым недавно в США, где заражение НТМБ определяется как присутствие по меньшей мере одной культуры НТМБ, частота заражения НТМБ среди больных муковисцидозом составляет 13%. Имеются некоторые фактические данные, свидетельствующие о связи НТМБ при муковисцидозе с принадлежностью к более старшим возрастным группам, неполноценным питанием, повышенной частотой внутривенного введения антибиотиков, диабетом, лечением с помощью кортикостероидов либо нестероидных противовоспалительных препаратов, аллергическим бронхолёгочным аспергиллёзом (АБЛА), хроническим заражением синегнойной палочкой, стафилококком или аспергиллами, а также с ухудшением функции лёгких, однако такая зависимость не была последовательно обоснована.

Вони включають велику кількість видів і найбільш поширеними, вражаючими легені, є M avium complex і M abscessus; інші включають M kansasii, M xenopi і M malmoense. При рості в мокроті дітей з МВ, вони часто присутні як умовно-патогенні бактерії і не чинять істотного впливу на дихальну функцію або статус харчування. Винятком є ​​M abscessus, яка все частіше виявляється як причина вираженого захворювання легень, для M. abscessus характерно більш стрімке протікання і менш сприятливий результат хвороби.

Одноразове виявлення НІКОЛИ не лікується, навіть у дитини з декількома виділеннями є 50% шанс не бути інфікованою. Проте лікування потрібно все частіше (рішення приймає консультант). Важливо розглянути інші, більш легкі причини і переконатися, що симптоми не були помилково віднесені до НТМ. Визначення чутливості до антибіотика має вирішальне значення.

Мазки мокротиння не повинні направлятися для посіву на НТМ, оскільки наше дослідження показує, що вони завжди негативні. Посів мокроти або БАЛ-рідини береться спеціально на НТМ:

• при щорічному візиті оцінки

• у дітей, які погано себе почувають, але бактерії не виявлені

• будь-якій дитині, якій проводиться бронхоальвеолярний лаваж

• при поступленні з приводу загострення

• якщо культура виявлялася раніше

Пацієнти з М abscessus в стаціонарі перебувають в ізоляторі і оглядаються в самому кінці клініки. Назначение лечения от НТМБ

Наличие НТМБ в мокроте больных муковисцидозом являет собой существенную диагностическую проблему, поскольку оно может свидетельствовать о кратковременном заражении, образовании колоний или инфекции. Не все больные проходят лечение от НТМБ. Последнее заявление, принятое на основе консенсуса Американским торакальным обществом (ATS), хотя и не относится собственно к муковисцидозу, может служить руководством для оценки лёгочных заболеваний, связанных с НТМБ, на основе:

1. Снимка грудной клетки с помощью компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР),

2. Трёх или более образцов мокроты для анализа на кислотоустойчивые бациллы (КУБ) и

3. Исключения альтернативного диагноза.

Микобактериоз диагностируется у больных в случае соответствуя клиническим и радиологическим критериям при положительном результате анализа двух или более отдельных образцов откашлянной мокроты, либо одной бронхоскопии, либо одной биопсии. Однако между клиническими и радиологическими проявлениями самих микобактериоза и муковисцидоза наблюдается значительная общность, равно как и между микобактериозом и заражением другими патогенами при муковисцидозе. Хотя у некоторых больных с постоянно присутствующими в мокроте НТМБ клинические и радиологические показатели снижаются, этого всё же нельзя сказать обо всех больных. При определении того, кому из больных необходимо лечение от НТМБ, важно сначала, насколько возможно, провести лечение от организмов, не являющихся микобактериями. Больные должны находиться под пристальным наблюдением, а для лечения следует руководствоваться следующей схемой.

Рисунок 1: Алгоритм процедуры, рекомендованной для диагностики и лечения инфекции НТМБ у больных муковисцидозом.

Положительный результат анализа на НТМБ

Серия культур КУБ

Соответствие микробиологическим критериям АTS?

Да

Нет

Базовая КТВР

Продолжать отслеживать культуры КУБ

Данные могут свидетельствовать о микобактериозе?

Да

Нет

M. abscessus?

Дополнительная КТВР (серия культур КУБ)

Да

Нет

Да

Нет

Рост специфических показателей в данных КТВР?

Рецепт на специальный препарат против НТМБ

Да

Нет

Проверка: анализ на культуры КУБ по-прежнему положительный?

Рецепт на специальный препарат против НТМБ

Методика лечения должна быть разработана с учётом вида НТМБ.

Лечение от M. abscessus

M. abscessus стабильно устойчив к обычным противотуберкулёзным агентам, и ни один режим лечения антибиотиками, основанный на тестах чувствительности in vitro, не привёл к долгосрочному изменению мокроты пациентов, поражённых этим микроорганизмом.

Дозировки и схемы приёма антибиотиков

На первом этапе терапии рекомендуется режим, обозначенный в Таблице 1, который включает 2-недельный интенсивный курс и длительный продолжающий курс. Если у больного наблюдается непереносимость какого-либо из препаратов, предусмотренных на второй фазе, или проявляются побочные эффекты, могут быть использованы альтернативные агенты из Таблицы 2.

Больные, проходящие поддерживающую терапию первой линии, считаются переживающими рецидив либо их лечение считается безуспешным, если наблюдается следующее:

• Увеличение количества мокроты и одышка

• Жар

• Испарина

• Рост показателя С-реактивного белка

• Отсутствие реакции на лечение немикобактериальными антибиотиками

• Сохраняющийся положительный анализ мазка мокроты на КУБ

В этом случае им показана интенсивная и поддерживающая терапия второй линии в соответствии с Таблицей 3.

Поддерживающая терапия должна включать в общей сложности четыре препарата (для ингаляционного либо перорального приёма).

Если на стадии поддерживающей терапии у больного происходит обострение заболевания, следует продолжать приём всех поддерживающих препаратов с одновременным приёмом препаратов для интенсивной терапии (за исключением миноциклина/доксициклина, приём которого следует прекратить, если применяется тигециклин).

Реакция на лечение считается благоприятной, если анализ серии образцов мокроты больного отрицателен в течение одного года. С этого момента микроорганизм считается уничтоженным, и поддерживающая терапия может быть прекращена.

Таблица 1. Интенсивная и продолжающая терапия первой линии против M. Abscessus

Интенсивная стадия терапии (2 недели)
Амикацин Взрослым Детям	внутривенно 7,5 мг/кг 2 р/сут внутривенно 30 мг/кг 1 р/сут
Меропенем Взрослым Детям	внутривенно 2 г 3 р/сут внутривенно 40 мг/кг (max 2 г) 3 р/сут или в соответствии с дозировкой готовых к применению шприцев
Цефокситин Взрослым и детям	внутривенно 200 мг/кг/сут в виде 3-4 отдельных доз (max 12 г/сут)
Кларитромицин Взрослым Детям	500 мг 2 р/сут для приёма внутрь 7,5 мг/кг (max 500 мг) 2 р/сут для приёма внутрь
Продолжающая терапия (>/= 18/12 в зависимости от реакции)
Амикацин Взрослым и детям >12 лет детям старше 6 лет	Для ингаляционного приёма 500 мг 2 р/сут, для ингаляционного приёма 250 мг 2 р/сут
Ципрофлоксацин Взрослым Детям	750 мг 2 р/сут для приёма внутрь 20 мг/кг (max 750 мг) 2 р/сут для приёма внутрь
Моноциклин Взрослым и детям старше 12 лет	100 мг 2 р/сут для приёма внутрь
Кларитромицин Взрослым Детям	500 мг 2 р/сут для приёма внутрь 7,5 мг/кг (max 500 мг) 2 р/сут для приёма внутрь

• Добавить тигециклин, если у больного имеется аллергия на какой-либо из препаратов первой линии для внутривенного введения. Тигециклин следует прописывать вместе с обычными противорвотными средствами, такими как ондансетрон.

Больные, длительно принимающие азитромицин, должны прекратить его приём, если они начинают принимать кларитромицин.

Таблица 2. Альтернативные препараты, применяемые в случае, если у больного наблюдается непереносимость или побочные эффекты от какого-либо из препаратов для приёма внутрь при продолжающей терапии первой линии

Непереносимость	Альтернативный препарат
Ципрофлоксацина	МоксифлоксацинX (только взрослым)	400 мг/сут внутрь
Миноциклина	Доксициклин^ Взрослым и детям старше 12 лет Ко-тримоксазол Взрослым и детям старше 12 лет Детям ≥6-12 лет	100 мг 2 р/сут внутрь 960 мг 2 р/сут внутрь 480 мг 2 р/сут внутрь
Кларитромицина	Азитромицин# Взрослым Детям	500 мг 1 р/сут внутрь 10 мг/кг (max 500 мг) 1 р/сут внутрь

^X Избегать применения моксифлоксацина больными до 18 лет. Может приниматься взрослыми, если ожидаемая пластичность незначительна

^ Избегать применения миноциклина, доксициклина и тигециклина больными до 12 лет

^# Азитромицин рекомендуется в случаях, когда ожидаемая пластичность незначительна либо когда больной принимает сопутствующие лекарственные препараты, взаимодействующие с кларитромицином.

Таблица 3. Интенсивная и продолжающая терапия второй линии против M. Abscessus

Интенсивная стадия терапии (2 недели)
Амикацин Взрослым Детям	внутривенно 7,5 мг/кг 2 р/сут внутривенно 30 мг/кг 1 р/сут
Меропенем Взрослым Детям	внутривенно 2 г 3 р/сут внутривенно 40 мг/кг 3 р/сут (или в соответствии с дозировкой готовых к применению шприцев)
Тигециклин^ Взрослым Детям старше 12 лет	внутривенно 50 мг 2 р/сут** внутривенно 1 мг/кг (max 50 мг) 2 р/сут
Кларитромицин Взрослым Детям	500 мг 2 р/сут для приёма внутрь 7,5 мг/кг (max 500 мг) 2 р/сут для приёма внутрь
Продолжающая терапия (>/= 18/12 в зависимости от реакции)
Амикацин Взрослым и детям >12 лет Детям старше 6 лет	Для ингаляционного приёма 500 мг 2 р/сут Для ингаляционного приёма 250 мг 2 р/сут
Меропенем Взрослым и детям >12 лет Детям 6-12 лет	Для ингаляционного приёма 250 мг 2 р/сут Для ингаляционного приёма 125 мг 2 р/сут
Моноциклин Взрослым и детям старше 12 лет	100 мг 2 р/сут для приёма внутрь
Кларитромицин Взрослым Детям	500 мг 2 р/сут для приёма внутрь 7,5 мг/кг (max 500 мг) 2 р/сут для приёма внутрь

Если у больного имеется непереносимость или побочные эффекты от препаратов для приёма внутрь, предусмотренных режимом продолжающей терапии второй линии, могут быть использованы альтернативные агенты для приёма внутрь из Таблицы 2.

^ Избегать применения миноциклина, доксициклина и тигециклина больными до 12 лет

** Приём тигециклина начинать: взрослым – с дозы 50 мг 2 р/сут, детям – с дозы 1 мг/кг 2 р/сут. Если у больного наблюдается рвотная реакция, дозу можно уменьшить до приёма препарата 1 раз в сутки, либо 1 раз в 2 суток, либо 2 раза в 3 суток.

Тигециклин следует прописывать вместе с обычными противорвотными средствами для внутривенного введения, такими как ондансетрон.

Консультирование – общие сведения

• Больные получают консультацию по режиму лечения от M. abscessus и возможным благоприятным и неблагоприятным его результатам. В частности, они информируются о том, что лечение займёт не менее 18 месяцев и в конечном итоге может не привести к отрицательному анализу на культуру этого микроорганизма.

• Больным следует находиться под регулярным наблюдением в течение всего периода лечения – подробнее см. фармакопейные статьи на отдельные препараты.

• Больным-женщинам детородного возраста следует использовать соответствующие противозачаточные средства в течение периода лечения.

• Больным следует в кратчайшие сроки сообщать о побочных эффектах лечения.

Наблюдение – общие сведения

• До начала лечения необходимо проверить общий анализ крови и функции печени и почек больного.

• Функции печени и почек следует проверять с интервалами в 12 недель, если иное не предусмотрено фармакопейными статьями.

• Если функциональные пробы печени (ФПП) повышаются до уровня, пятикратно превосходящего верхнюю границу нормы, следует прекратить применение всех препаратов для приёма внутрь. Как только ФПП войдут в норму, следует возобновить приём всех препаратов по одному и ежедневно проверять ФПП в соответствии с Руководством по туберкулёзу, принятым в 1998 году Британским торакальным обществом. Это может быть основанием для применения двух ингаляционных препаратов. Возобновление применения препаратов для приёма внутрь следует начать с того препарата, который с наименьшей вероятностью может вызвать патологии печени.

Лечение от микобактерий авиум-комплекса (МАК)

Рекомендуется придерживаться следующего режима, разработанного в соответствии с руководством Американского торакального общества.

Дозировка и приём

Начальная терапия предусматривает применение трёх препаратов для приёма внутрь, как показано в Таблице 2 (по всей видимости, имеется в виду Таблица 4 – прим. пер.). Больным, испытывающим недомогание, следует начинать с внутривенного введения амикацина и второго антисинегнойного антибиотика в течение 2 недель.

Таблица 4. Лечение от МАК

Препарат	Дозировка
Рифампицин Взрослым Детям	450 мг 1 р/сут (если <50 кг) внутрь 600 мг 1 р/сут (если >50 кг) внутрь 10 мг/кг (max 600 мг) 1 р/сут внутрь
Кларитромицин Взрослым Детям Или азитромицин Взрослым Детям	500 мг 2 р/сут внутрь 7,5 мг/кг (max 500 мг) 2 р/сут внутрь 500 мг 1 р/сут внутрь 10 мг/кг (max 500 мг) 1 р/сут внутрь
Этамбутол Взрослым и детям	15 мг/кг (max 1,5 г) 1 р/сут внутрь

Консультирование – общие сведения

• Больные получают консультацию по режиму лечения от МАК и возможным благоприятным и неблагоприятным его результатам. В частности, они информируются о том, что лечение займёт не менее 18 месяцев или будет продолжаться до тех пор, пока отрицательный анализ на данную культуру не будет сохраняться в течение 12 месяцев.

• Больным следует находиться под регулярным наблюдением в течение всего периода лечения.

• Больным-женщинам детородного возраста следует использовать соответствующие противозачаточные средства в течение периода лечения.

• Больным следует в кратчайшие сроки сообщать о побочных эффектах лечения.

Наблюдение – общие сведения

• До начала лечения необходимо проверить общий анализ крови и функции печени и почек больного.

• Функции печени и почек следует проверять с интервалами в 12 недель.

• Если на любой стадии функциональные пробы печени (ФПП) повышаются до уровня, пятикратно превосходящего верхнюю границу нормы, следует прекратить применение всех препаратов. Как только ФПП войдут в норму, следует возобновить приём всех препаратов по одному и ежедневно проверять ФПП в соответствии с Руководством по туберкулёзу, принятым в 1998 году Британским торакальным обществом.

Лечение от других НТМБ

При лечении от других НТМБ следует руководствоваться чувствительностью микроорганизма. Лечение должно включать комплекс из 3 препаратов.

ACHROMOBACTER XYLOSOXIDANS

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

• Доказів недостатньо, тому завжди обговорюйте це питання з консультантом.

• При первинному виділенні ми намагаємося провести ерадикацію і можемо використовувати внутрішньовенні антибіотики, якщо дитина погано себе почуває. Лікування зазвичай включає внутрішньовенний колістин.

• Якщо використовується внутрішньовенна терапія, то, напевно, правильно призначити небулірований колістин як мінімум на 3 місяці, можливо також з пероральними антибіотиками, якщо Achromobacter чутливий до якого-небудь, відповідного для курсу лікування середньої тривалості.

• В іншому випадку ми можемо використовувати пероральний ко-амоксиклав протягом 1 місяця і небулірований колістин протягом 3 місяців. Пероральні альтернативні препарати - котрімоксазол або міноціклін (дитина старша 12 років), в залежності від чутливості.

• Для встановленої хронічної інфекції небулірований колістин застосовують протягом довгого часу з небулірованим меропенемом як 2-у лінію.

SERRATIA MARCESCENS

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Існує дуже мало літератури про хворих з МВ і методи їх лікування неясні (у відділенні для дорослих теж не впевнені, але вони, як правило, намагаються провести ерадикацію пероральними препаратами з подальшим переходом на внутрішньовенні антибіотики). Ми бачимо кілька шляхів лікування і приймаємо рішення в кожному конкретному випадку, тобто, якщо дитина погано себе почуває і це тільки виділення, ми, як правило, проводимо лікування. Перевірте чутливість виділеного мікроорганізму. Або ми можемо просто повторити посів і подивитися прогрес.

CANDIDA

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Candida, вирощена у мокротинні, неминуче присутня в роті пацієнта. Місцеве лікування буде призначено, якщо у дитини є симптоми, наприклад, біль у роті, видимі білі бляшки; з використанням ністатину 100000 ОД/мл, по 1 мл, для полоскання і проковтування 4 рази на день. Альтернативним препаратом є міконазол. Існують спірні дані, згідно з якими Candida є маркером несприятливого прогнозу, але ми вважаємо, що це всього лише маркер, а не причина. При виділенні з БАЛ-рідини ми воліємо проводити лікування.

INFLUENZA

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Інструкції Національного інституту здоров'я та якості медичної допомоги були змінені з моменту виходу наших останніх рекомендацій. Зараз вони заявляють, що осельтамівір і занамівір рекомендовані для попередження грипу, якщо виконані всі наведені нижче умови:

• Загальна кількість вірусу грипу в довкіллі достатня для того, щоб заявляти про зараження вірусом грипу при наявності грипоподібних симптомів.

• Людина перебуває в «групі ризику» (тобто, всі наші пацієнти з МВ)

• Людина була в контакті з кимось з грипоподібним захворюванням і може почати лікування протягом 36 годин (для занамівіру) або протягом 48 годин (для озельтамівіру).

Отже, якщо наші пацієнти імунізовані проти грипу, як їм і належить, то вони не потребують озельтамівіру або занамівіру. При високій захворюваності на грип, і якщо дитина не була щеплена, сім'ї необхідно завчасно побачитися зі своїм лікарем загальної практики для призначення. Осельтамівір (Таміфлю) (повинен призначатися при грипі H1N1) приймається два рази на день протягом 5 днів, поставляється у вигляді суспензії або капсул і дозований за віком/вагою в Британському національному формулярі. Повинні бути взяті відповідні мазки (носоглотки, аспірату, мокротиння, або мазки з горла) для виявлення вірусів і підтвердження діагнозу.

ПРОЦЕДУРЫ ОКАЗАНИЯ УСЛУГ

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition

Клинические обследования ведутся на основе разделения пациентов (см. Раздел 4.7). Клинические услуги оказываются два раза в неделю, в понедельник и пятницу с 13-30 до 17-00 (последний пациент записывается в 16-15). Также, новые пациенты обслуживаются в клинике общих заболеваний органов дыхания по вторникам и средам в 14-00-17-00.

Дети с Burkholderia и метициллин-резистентным золотистым стафилококком (МРЗС) не посещают регулярные клинические процедуры по МВ. Такие пациенты посещают клинические процедуры во вторую пятницу каждого четного месяца (февраль, апрель, июнь, август, октябрь и декабрь). Пациенты с МРЗС записываются на более ранние часы, а пациенты с B Cepacia записываются на поздние часы. Так как клиника взрослых с B Cepacia находится на первом этаже, пациентов просят входить через входную дверь со стороны улицы Фулэм Роуд и прямо подняться наверх и пройти в клинику через физиотерапию. Помощник/медсестра относит рецепты в аптеку, чтобы они не смешивались (не пересекались) с пациентами, ожидающими свою очередь в первом этаже. Пациенты с M abscessus приходят к концу клинических процедур и будут последними для обслуживания в своей комнате. Никто не должен пользоваться комнатой в течение минимум одного часа после обслуживания последних пациентов.

Когда пациенты могут снова прийти на обычные процедуры по лечению МВ?

• B cepacia: когда у них не было показаний организма в течение 1 года, минимум с 3 отрицательными результатами мазков мокроты и кашля или проб БАЛ (бронхоальвеолярных выделений) в течение отчетного года. При этом необходимо обратить внимание, если исходная изоляция было по результатам мазка мокроты или БАЛа, и последующие пробы были только мазками от кашля.

• МРЗС: когда у пациентов было три отрицательных результата мазков

• Если МРЗС по мазкам мокроты/кашля/Бал – 3 отрицательных проб из органов дыхания, каждая из которых была взята с интервалом через й неделю. Необходима осторожность при B.cepacia по виду полученной пробы из органов дыхания.

• M abscessus: cсчитается чистым, когда у пациентов получены 4 отрицательных результата в течение 1 года после их первого отрицательного результата.

В третью пятницу месяца в больнице Бромптона проводятся процедуры у больных МВ и диабетом.

Пациенты могут принимать процедуры когда им удобно, хотя мы приветствуем и поддерживаем стремление к преемственности и непрерывности, если это возможно. Большая часть детей принимают процедуры в клинике лечения МВ каждые 2 месяца, или каждые 3 месяца для тех, у кого установлена мягкая форма болезни. Для некоторых все процедуры проводятся в Королевской больнице Бромптона, в то время как для других прием осуществляется на основе программы совместного ухода/лечения в районных больницах общего профиля во время очередного посещения. Нашей целью является проведение всех процедур в Королевской больнице Бромптона (КББ) для получения полной механической диагностической терапии как минимум раз в полгода; также некоторым пациентам допущено посещение КББ раз в год (они живут за рубежом). Еженедельно проводятся обсуждение состояния всех амбулаторных больных на встрече многопрофильных специалистов, включая консультантов. После каждого сеанса клинических процедур, соответствующее письмо, подписанное лечащим врачом/консультантом пациента, направляется семейному врачу, консультанту по программе совместного ухода и родителям больных детей.

МЕДИКАМЕНТОЗНА АЛЕРГІЯ И ДЕСЕНСИБІЛІЗАЦІЯ

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

При гострих реакціях припиніть інфузію і введіть:

• адреналін в/м (діти, молодші 6 років - 150 мікрограм, 6-12 років - 300 мікрограм, старші 12 років - 500 мікрограм), дози за необхідності повторюють з 5-хвилинним інтервалом залежно від артеріального тиску, пульсу і функції дихання).

• В/в хлорфенамін (діти, молодші 6 років - 2,5 мг, 6-12 років - 5 мг, старші 12 років 10 мг), далі в пероральній формі у звичайних дозах протягом 24-48 годин для запобігання рецидиву).

• Гідрокортизон в/в (діти, молодші 6 років - 50 мг, 6-12 років - 100 мг, > 12 років 200 мг), далі три рази на день протягом 24-48 годин, для запобігання рецидиву.

• Контроль АТ/ ЧСС/ SpO2/ЧД.

• Послухайте грудну клітку.

• Розгляньте призначення кисню і плазмозамінника.

• Задокументуйте випадок у примітки, і позначте алергію в листку призначень.

• Повідомте консультанту.

• Переконайтеся, що дитина і сім'я знають, який з антибіотиків викликає алергію, і ця інформація задокументована у всіх і стає частиною діагностичного переліку дитини на листах і резюме.

Коментар робочої групи

Станом на 14.12.2015 інформацію о реєстрації медичних препаратів, що містять хлорфенамін, для парентерального використання не знайдено в "Державному реєстрї лікарських засобів України" на сайті Департаменту фармацевтичної діяльності Державного експертного центру МОЗ України http://www.drlz.kiev.ua та на сайті "Нормативно-директивні документи МОЗ України" http://mozdocs.kiev.ua/liki.php

Алергічних реакцій «з пізнім початком», що відбуваються через багато днів від початку курсу антибіотика, значно більше, ніж алергічних реакцій негайного типу, які можуть відбуватися протягом кількох хвилин після прийому лікарського засобу. Пізні реакції можуть бути представлені в різних формах, часто з неспецифічними ознаками, включаючи висипання, незрозумілу лихоманку, нудоту, блювоту, діарею, біль у суглобах, біль у м'язах, млявість, результатами функціональних проб печінки та гематологічних аналізів, що відхиляються від норми. У лікуванні цих реакцій найголовніше якомога раніше їх розпізнати і припинити надходження відповідного препарату, якщо визначено, які ліки викликають реакцію. Поліпшення симптомів повинно бути помітним протягом декількох днів.

Не намагайтеся відновити лікування антибіотиком того ж класу принаймні протягом 48 годин.

Десенсибілізацію до антибіотика (див. нижче) можна розглядати, якщо дитина має множинні алергії до антибіотиків. Її можна досягнути поступовим введенням антибіотика в низькій дозі, як правило, з попереднім лікуванням системними кортикостероїдами і антигістамінними препаратами. Якщо розглядається такий варіант, зв'яжіться зі співробітниками аптеки, при першій же можливості, для подальшого обговорення.

Піперацилін/тазобактам (тазоцин, піптазобактам) використовуються рідко, оскільки існує висока частота алергії (як правило, на 10-й день), і через перехресну реактивність, у пацієнтів може з'явитися гіперчутливість до інших антисиньогнійних пеніцилінів. Також зазначалося, що цей препарат викликає оборотне пригнічення кісткового мозку - тромбоцитопенію, нейтропенію.

Епі-пен (Epipens)

Фонд МВ рекомендує, щоб всі пацієнти, які отримують повний курс внутрішньовенних антибіотиків, мали вдома шприц з дозою від алергії (Epipen) .В Королівській лікарні Бромптон ми настійно рекомендуємо вводити першу дозу в лікувальному закладі. Не існує джерел, що підтверджують анафілаксію на другу дозу антибіотиків, якщо реакція після першої дози не спостерігалася. Симптоми можуть все ще з’являтися при сповільненій реакції, іноді, через 48-72 години, як правило, у вигляді макулопапулезної екзантеми або кропив'янки.

Коментар робочої групи

Станом на 14.12.2015 інформацію о реєстрації медичних препаратів у формі авто-інжекторів, що містять епінефрін, для медичного застосування не знайдено в "Державному реєстрї лікарських засобів України" на сайті Департаменту фармацевтичної діяльності Державного експертного центру МОЗ України http://www.drlz.kiev.ua та на сайті "Нормативно-директивні документи МОЗ України" http://mozdocs.kiev.ua/liki.php

Десенсибілізація

Часто високі дози при лікуванні внутрішньовенними антибіотиками у хворих МВ збільшують частоту реакцій гіперчутливості, пов'язаних з препаратами. Ці реакції були зареєстровані для більшості антибіотиків, що знаходяться в регулярному використанні для пацієнтів з МВ, у тому числі аміноглікозидів, ß-лактамів, і хінолонів. Отже, вибір антибіотиків може бути обмежений анамнезом попередніх алергічних реакцій, а пацієнтам відмовлять в оптимальному лікуванні.

Переносимість антибіотика може бути індукована дотриманням таких правил десенсибілізації, хоча слід зазначити, що пацієнт потребуватиме десенсибілізації до препарату на початку кожного курсу лікування та повторення протягом курсу терапії, якщо пропущена більш ніж одна добова доза. Задокументувати результати процедури десенсибілізації в медичних нотатках і, якщо відбулася реакція, записати справжню природу реакції.

Приклад такого режиму наведено нижче. Принципи, що лежать в основі цього режиму, можуть бути адаптовані для інших препаратів і, якщо розглядається режим десенсибілізації, то необхідно завчасно обговорити госпіталізацію пацієнтів із співробітником педіатричної аптеки:

Приклад режиму

• Введення препарату в розведенні 10⁶ разів, з подальшим введенням 6 розведень з десятикратним збільшенням концентрації (починаючи з найменш концентрованого) до тих пір, поки не буде досягнута терапевтична доза (кінцева доза розраховується з використанням ваги пацієнта).

• Кожне розведення вводять послідовно протягом 20 хвилин.

• Під час процедури десенсибілізації, яка займає близько 2-3 годин, пацієнт оглядається на наявність ознак алергії.

• Якщо пацієнт добре переніс 7 інфузій, терапевтична доза триває до завершення курсу.

• Приклад схеми десенсибілізації для остаточної дози цефтазидиму 2г (2000 мг)

Цефтазидим 0,002 мг в 20 мл 0.9% натрію хлориду (NaCl)

Цефтазидим 0,02 мг в 20 мл NaCl

Цефтазидим 0,2 мг в 20 мл NaCl

Цефтазидим 2 мг в 20 мл NaCl

Цефтазидим 20 мг в 20 мл NaCl

Цефтазидим 200 мг в 20 мл NaCl

Цефтазидим 2,000 мг в 20 мл NaCl.

• Адреналін, гідрокортизон і антигістамінний препарат повинні бути легко доступні, а також визначені відповідні дози для пацієнта, перш ніж почати процедуру (деякі пацієнти відчувають користь від лікування з антигістамінними препаратами до і під час десенсибілізації)

• Оснащення для повної реанімації повинно бути завжди під рукою.

Якщо реакція (анафілаксія, задишка, набряк, свербіж, кропив'янка) відбувається під час десенсибілізації, процедуру потрібно зупинити, і подальші спроби введення цього антибіотика пацієнтові не здійснюються.

ВНУТРІШНЬОВЕННЕ ВВЕДЕННЯ АНТИБІОТИКІВ У ДОМАШНІХ УМОВАХ

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

• Брак ліжко-місць не є показанням для застосування антибіотиків внутрішньовенно на дому (IVAB). Однак, якщо доводиться довго чекати місця, то необхідно обговорити інші рішення, такі як використання місцевої лікарні або введення антибіотиків в/в на дому, з викликаним або призначеним консультантом.

• Першу дозу обох антибіотиків завжди необхідно вводити в лікарні.

• Батьки або Опікун, що бажають провести в/в терапію на дому, повинні ретельно відбиратися і обговорювати всі питання з медсестрою, що спеціалізується на МВ і консультантом, перш ніж прийняти будь-яке рішення.

• Сім'ї мають дотримуватися інструкції, бути повністю обізнані про тягар лікування і виконати це лікування з позитивним настроєм. Існує навчальний пакет, згідно з яким батьки проходять тренінг, по закінченні якого медсестра, що спеціалізується на МВ, надає свій висновок про компетентність батьків.

• Рішення про внутрішньовенну терапію в домашніх умовах є добровільним і не можна чинити тиск на Батьків (навіть якщо дитина прагне піти додому) і вони повинні бути позитивно налаштовані для виконання цього завдання. Вони повинні бути впевнені, що зможуть впоратися з іншими аспектами лікування, тобто, додатковою фізіотерапією і ретельним дотриманням дієти.

 • Сім'ї, які вже раніше ставили крапельниці вдома, необхідно опитувати щоразу на предмет можливості і бажання зробити це знову. Зокрема, якщо була довга перерва, особливу увагу необхідно приділити навчанню (див. нижче) Точно так само, щоразу Консультант і медсестра, що спеціалізується на МВ будуть оцінювати чи є в/в терапія на дому найбільш відповідним методом для даного конкретного випадку.

Батьки/опікуни повинні заповнити навчальний буклет по IVAB і підписати наступне:

• катетер для в/в введення - оглянути на витоки і ознаки інфекції/тромбозу.

• Інфекційний контроль.

• Алергічні реакції - це те, за чим потрібно стежити, і при їх появі негайно припинити подачу препарату і звернутися до лікаря.

• Введення препарату і важливість дотримання точного часу введення (особливо для аміноглікозидів).

• Використовуйте пристрої Fresenius Kabi Eclipse або Baxter Intermate.

1-у дозу антибіотиків пацієнти повинні приймати в клініці Роуз Уорд або в їх місцевих центрах зі спільного лікування. Перед випискою НЕОБХІДНО організувати наступне:

• Підписати згоду і форму компетенції і прикріпити їх до історії хвороби.

• Повідомити цю інформацію медсестрі з догляду на дому/фізіотерапевту або в службу місцевої громади, співробітникам місцевої лікарні і сімейному лікарю, якщо застосовно.

• Замовити і підготувати рівні аминоглікозиду або сечовини та електролітів (якщо на Колістині).

• Дітей, як правило, оглядають після 1-го тижня IVAB в клініці, або це робить медсестра з домашньогоу догляду або фізіотерапевт, і в кінці 2-го тижня в клініці чи у відділенні, перед видаленням катетера.

• Лікарі педіатричної фізіотерапії з догляду на дому попереджені і організований вербальний контакт або відвідування на дому.

Коментар робочої групи

На сьогодні в Україні в рутинній клінічній практиці внутрішньовенне введення антибіотиків у домашніх умовах активно не застосовується. Станом на 14.12.2015 інформацію о реєстрації устаткування або пристроїв для проведення внутрішньовенного введення антибіотиків у домашніх умовах Fresenius Kabi Eclipse или Baxter Intermate або інших не знайдено в Державному реєстрі медичної техніки та виробів медичного призначення на сайті Державної служби України з лікарських засобів за адресою http://portal.diklz.gov.ua/PublicSite/PUB/VMList.aspxhttp://www.moz.gov.ua та в Реєстрі медтехніки та виробів медичного призначення: http://mozdocs.kiev.ua/medvyrob.php

КОРТИКОСТЕРОЇДИ

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Показання для оральних стероїдів:

• Алергічний бронхолегеневий аспергільоз.

• Важкий бронхоспазм, що не купірується/важке захворювання периферичних дихальних шляхів.

• Довгострокове застосування як протизапального засобу протипоказано в більшості випадків через несприятливе співвідношення ризик-користь

• Лікування хворих з несприятливим прогнозом - може виступати як загальний «тонізуючий».

Ми схильні використовувати преднізолон, який не повинен бути покритий шлунково-резистентною оболонкою, через погане всмоктування у хворих на муковісцидоз (МВ). Так само можна використовувати дексаметазон, який, за деякими даними, може бути кращим для пацієнтів, на чию поведінку/настрій негативно впливає преднізолон (NB преднізолон 5 мг дексаметазон = 0,75 мг). Дозування препаратів для хворих на алергічний бронхолегеневий аспергільоз (АБЛА) вказана в розділі 6.9. При важкому бронхоспазмі, доза становить 2 мг/кг преднізолону, який вводять вранці після їжі, і доза буде знижена якнайскоріше, залежно від реакції. Ми іноді використовуємо внутрішньовенні ін'єкції метилпреднізолону 10-15 мг/кг/ день (максимальна доза 1г) протягом 3 днів, з щомісячним повтором - для важких випадків і в ситуаціях, коли прийом преднізолону перорально є проблемою.

Необхідно уважно ставитися до потенційних побічних ефектів, зокрема, порушення толерантності до глюкози, викликаного маніфестним цукровим діабетом, пов'язаним з МВ. Пацієнтів необхідно проінформувати про те, що вони повинні повідомляти про випадки поліурії і полідипсії. Важливим є регулярний аналіз сечі на глюкозурію, особливо у дітей старшого віку. Інші проблеми - це недостатність росту і артеріальна гіпертензія (АТ вимірюють в клініці), рідше - кандидоз порожнини рота, катаракта, остеопороз і синдром Кушинга. Може знадобитися введення імуноглобуліну проти вітряної віспи (див розділ 10.2 з приводу щеплень) дитині, яка ще не перенесла її, через небезпеку впливу вітряної віспи. Якщо дитина довгий час приймає пероральні стероїди, ітраконазол, як правило, призначається у випадку, якщо є небезпека впливу аспергільозу.

Показання для інгаляційних стероїдів:

• Симптоматичне свистяче дихання, що вимагає регулярного застосування бронхолітиків. За інформацією про подібну схему зверніться до вказівок Британського торакального товариства (BTS) для астми. Особливо у дітей, які страждають атопією. В ідеалі, необхідно документувати гостру оборотність бронхіальної обструкції.

• Свідчень для тривалого застосування як протизапальний засіб у дитини без симптомів, ймовірно, немає. Хоча, в теорії, це може здатися корисним через характер важковиліковного запалення легень, однак його перевага не була доведена.

Ми використовуємо будесонід або флутиказон, але не беклометазон. Використання пристрою залежить від віку дитини, але аерозольні стероїди використовуються рідко. У дітей старшого віку, при низьких або помірних дозах (<400 мкг/день будесонід, <200 мкг/день) флутиказону сухі порошкові інгалятори (DPI) є найбільш підходящими. Високі дози інгаляційних стероїдів краще вводити через спейсерний пристрій, щоб зменшити відкладення в роті і потенційні системні побічні ефекти. Однак будуть зустрічатися діти старшого віку, для яких спейсерний пристрій неприйнятний, і тоді слід використовувати DPI. Застосування стандартного дозуючого аерозольного інгалятора має активно заохочуватися.

Побічні ефекти можуть включати в себе зниження кінцевого росту (довгострокові дослідження астми припускають 1 см втрат), кандидоз порожнини рота (тому рот необхідно промивати після введення дози, особливо при використанні DPI) і, рідко, хрипкий голос. Завжди розглядайте питання про можливість зниження дози, незалежно від того чи спостерігається дитина в клініці або ж напад був купірований. Пам'ятайте, що існує ризик адренальної супресії у хворих на ітраконазолі. Нарешті, може існувати зв'язок між застосуванням інгаляційних кортикостероїдів (ICS) і сприйнятливістю до нетуберкульозних мікобактерій (NTM).

Дітям з бронхолегеневою обструкцією, які не реагують на профілактику вдихуваних стероїдів, слід призначати β2-агоністи пролонгованої дії двічі на день. Використовуйте або сальметерол (25-50 мкг 2 рази на добу через аккухалер або дозований інгалятор) або формотерол (6-12 мкг 2 рази на добу через турбохалер). Пацієнт також повинен брати інгаляційні стероїди (ніколи не використовуйте сальметерол або формотерол). Ми, як правило, використовуємо комбінований інгалятор (Серетид або Симбікорт), щоб спростити процедуру для дітей.