Лікування гідраторами

Дихальні шляхи при CF зневоднені, а збільшити обводненість дихальної поверхні можна за допомогою осмотичних агентів, званих гідраторами. Їх механізм дії відрізняється від такого у дорназа альфа, і обидва підходи доповнюють один одного. У Європі доступні як інгаляційні агенти гіпертонічний розчин NaCl і манітол. Гіпертонічний розчин (7%) скорочує легеневі загострення і дещо покращує легеневу функцію, за даними систематичного огляду [35]. Гіпертонічний розчин зараз використовується багатьма пацієнтами з помірною та важкою легеневою хворобою; він підтримується директивами і посібниками [19]. Манітол був запропонований пізніше; він також покращує легеневу функцію [36, 37]. Цей препарат доступний у формі сухого порошку, що скорочує час процедури. Обидва агенти діють подразнююче, і вимагають попередньої дилатації бронхів і первинного випробування переносимості.

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Гіпертонічний розчин (HS) може бути використаний в короткостроковій перспективі, щоб викликати мокроту у хворих, у яких багаторазові посіви з верхніх дихальних шляхів негативні, або як частина їх фізіотерапевтичного пакета; він також відіграє важливу роль для довгострокової перспективи в лікуванні на дому. HS може викликати бронхоспазм, тому завжди необхідно проводити попередню обробку бронхорозширюючим засобом, і першу дозу завжди слід вводити зі спірометрії до і після його застосування (як правило, проводиться фізіотерапевтом). У всіх випадках HS вводиться безпосередньо перед проведенням фізіотерапії (у порівнянні з ДНКаза, яка дається мінімум за 1:00 до фізіотерапії. У деяких випадках його можна поєднувати з фізіотерапією. Хоча розчин знижує загальну депозицію препаратів в легенях, він поліпшує периферичну депозицію; це також економить час пацієнта. Часто пропонується збільшити дозу, наприклад, до 5-6 мл (але на практиці зазвичай не застосовується). Якщо є непереносимість HS, можна розглянути більш низькі концентрації. Ми використовуємо Небусал (Nebusal) (7% гіпертонічного розчину), який поставляється в окремих одноразових пластикових ампулах по 4 мл і його виписує лікар загальної медицини.

Для виклику мокротиння, що може бути показано для пацієнта з МВ у віці старшому 6 років, з деренчливим кашлем і поганим самопочуттям, що не відхаркує мокроту спонтанно, ми використовуємо 7% сольовий розчин («нормальний» фізіологічний 0,9% розчин). Він повинен застосовуватися в поєднанні з енергійною фізіотерапією.

Якщо HS повинен використовуватися як доповнення до фізіотерапії, то слід використовувати 7% розчин. У пацієнтів з тяжкою обструкцією дихальних шляхів або зазначеною мінливістю максимальної швидкості видиху при кашлі розумно почати з більш низьких концентрацій, але необхідно докласти всіх зусиль для застосування 7% розчину; є докази того, що плато кривої залежності доза - ефект знаходиться на рівні 6-7% для мукоциліарного кліренсу. Немає ніякої користі в досягненні більш високих концентрацій. Якщо HS передбачається для пацієнта в стаціонарі, спочатку обговоріть це питання з фізіотерапевтом.

Було б корисно проводити госпіталізацію при загостренні захворювань грудної клітки і ми будемо слідувати рекомендаціям фізіотерапевтів.

Перша лінія препаратів, що допомагають очиститися від слизу - це ДНКаза, але наші дані показують, що третина пацієнтів, які не відповіли на ДНКаза, поліпшили функцію легень за допомогою HS. Довгострокове дослідження в Австралії показало клінічно незначні поліпшення функції легень, але менше інфекційних загострень при застосуванні HS. Дослідження ISIS було, по суті, негативним у дітей з МВ у віці до 6 років, хоча в аналізі підгруп індекс рівня життя (LCI) знизився в розглянутій групі. Це не виключає можливості використання HS у маленьких дітей, але слід пам'ятати про слабку доказову базу у цій віковій групі. Неправильним рішенням також є два додаткові інгалятори в день, що може бути недоцільно, особливо якщо дитина вже приймає аерозольні антибіотики. Тим не менш, індивідуально розглядається питання про довгострокове застосування HS, особливо для пацієнтів з множинними інфекційними загостреннями і для тих, хто ще не показав гарних результатів із застосуванням ДНКази. Дивіться також розділ 6.6 щодо манітолу.

Часті питання: чи буде такий же результат, якщо я буду розпорошувати антибіотики з HS замість звичайного фізрозчину? Справа в тому, що не існує ніяких доказів того, що це трапиться, і це може привести до помітного звуження бронхів, тому ми не радимо так робити.

Коментар робочої групи. В Україні зареєстровані інгаляційні форми 3% та 7% гіпертонічного розчину.

МАНІТОЛ

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Вдихуваний сухий порошок манітолу є речовиною, що змінює осмотичний тиск крові, який може збільшити мукоциліарний кліренс при МВ шляхом збільшення пауз між кашлем і регідрації слизової поверхні дихальних шляхів. На сьогоднішній день два опубліковані дослідження і два дослідження фази 3 показують, що цей препарат може поліпшити функцію легень у деяких пацієнтів з МВ. Національний інститут здоров'я і якості медичної допомоги (NICE) у своєму огляді ролі інгаляційного манітолу рекомендує його використання у дорослих з МВ. Діти, які не реагують на ДНКази і не показали відповідей або переносимості гіпертонічного розчину (HS), можуть служити гарантією для досліджень вдихуваного манітолу.

В даний час сухий порошок манітолу упаковується в желатинові капсули і вводиться за допомогою спеціального інгалятора для сухого порошку. Велика кількість капсул, використовуваних в одній дозі, означає тривале лікування. Всі пацієнти попередньо приймають бронхолітичний засіб за 15 хвилин перед введенням. Як і у випадку з ДНКазою, індивідуальна мінливість повинна бути позначена згідно з відповіддю на манітол. Крім того, кашель і бронхоспазм обмежує його переносимість у деяких пацієнтів з МВ. Враховуючи це, буде доцільно проводити пробне лікування окремих пацієнтів з формальною стимуляцією дихальних шляхів до початку лікування.

Коментар робочої групи

Застосування муколітичних препаратів направлено на розрідження бронхіального секрету і підтримання ефективного очищення бронхіального дерева від в'язкого мокротиння при МВ. Слід пам'ятати, що хворим МВ протипоказані засоби, що пригнічують кашель, зокрема препарати з додаванням кодеїну. Всі способи розрідження мокроти необхідно поєднувати з видаленням її з дихальних шляхів, використовуючи кінезітерапію.

ДОВГОТРИВАЛЕ ЛІКУВАННЯ АЗИТРОМІЦИНОМ

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition

Існують два основні застосування азитроміцину:

a) як звичайний антибіотик (див розділ 6.2a) для лікування інфекцій дихальних шляхів, особливо, якщо розглядаються мікоплазми або хламідії.

b) як довгостроковий протизапальний засіб, хоча механізм його дії невідомий. Дослідження показують поліпшення ОФВ1 (середній 5,5%) і зниження використання пероральних антибіотиків. Препарат вважається ефективним у випадках з і без хронічної інфекції синьогнійної палички (Pseudomonas).

Критерії для тривалого використання: Дуже схожі на критерії для ДНКази (див. розділ 6.4) і повинні включати в себе пацієнтів, у яких не спостерігалося поліпшення після 3 місяців пробного лікування ДНКазою.

Дозування: 250 мг один раз на день (<40 кг) або 500 мг один раз на день (≥40кг) три рази на тиждень (пн ср пт)

 Оцінка відповіді: Початок дії відбувається повільно (не менше 2 місяців) і мінімум 4 місяці, краще проводити пробне лікування протягом 6 місяців. Якщо була позитивна відповідь, то ми рекомендуємо знизити частоту прийому і приймати препарат тільки в понеділок/середу/п'ятницю.

Побічні ефекти: Теоретично, порушення функції печінки і двосторонній шум у вухах, хоча в ході дослідження порушення функції печінки спостерігалося тільки один раз. Печінкові проби повинні виконуватися в будь-який час, забір крові виконується з інших причин і для щорічної оцінки. Слід уникати довгострокового застосування азитроміцину та еритроміцину (прокінетики) через можливі додаткові побічні ефекти. У літературі висловлено кілька побоювань щодо азитроміцину, який діє як монотерапія при лікуванні нетуберкульозних мікобактерій, хоча, вивчаючи наші власні дані та дослідження в США, ми не виявили ніякого підвищеного ризику виділення нетуберкульозних мікобактерій у пацієнтів, що приймають азитроміцин. Насправді, ми виявили, що довгостроковий прийом азитроміцину може знизити ризик появи нетуберкульозних мікобактерій.

На початку лікування азитроміцином необхідно прийняти рішення щодо припинення профілактичного флуклоксациліну або коамоксиклаву, якщо немає вагомих причин для продовження їх прийому, тобто, якщо вам відомо, що у пацієнта є організми, стійкі до макролідів.

КОРТИКОСТЕРОИДЫ

Peter J. Mogayzel et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines Chronic Medications for Maintenance of Lung Health Am J Respir Crit Care Med Vol 187, Iss. 7, pp 680–689, Apr 1, 2013

Інгаляційні кортикостероїди

Асоціація МВ США не рекомендує рутинне використання інгаляційних кортикостероїдів для осіб з МВ у віці 6 років і старше, без астми або алергійного бронхолегеневого аспергильозу з метою поліпшити функцію легенів, якість життя або зменшити кількість загострень.

Рівень доказів: А. Користь від використання: відсутня. Сила рекомендації: D (не рекомендується для рутинного використання).

Пероральні кортикостероїди

Асоціація МВ США не рекомендує рутинне використання пероральних кортикостероїдів для осіб з МВ у віці 6 років і старше, без астми або алергійного бронхолегеневого аспергильозу з метою поліпшити функцію легенів, якість життя або зменшити кількість загострень.

Рівень доказів: А. Користь від використання: негативна. Сила рекомендації: D (не рекомендується для рутинного використання).

Комента робочої групи

Для терапії обструктивного синдрому при МВ використовуються бронхолітики трьох основних класів лікарських засобів: SS2-агоністи, антихолінергічні препарати і теофілін. Стандартні бронходілятатори, призначаються хворим МВ за тією ж схемою, яка використовується при терапії бронхіальної астми.

Спільність патогенетичних ланок МВ і бронхіальної астми (наявність обструкції, хронічного запалення і гіперреактивності дихальних шляхів), а нерідко і поєднання цих захворювань припускають можливість використання поряд з муколітичний і антибактеріальною терапією протизапальних і бронхоспазмолітичну протиастматичних засобів у хворих МВ.

Електронні версії відповідних медико-технологічних документів, що регулюють надання медичної допомоги при бронхіальній астмі в Україні можна знайти на сайті МОЗ України http://www.moz.gov.ua та в Реєстрі медико-технологічних документів http://www.dec.gov.ua

ХРОНІЧНЕ ВИКОРИСТАННЯ ІБУПРОФЕНУ

Peter J. Mogayzel et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines Chronic Medications for Maintenance of Lung Health Am J Respir Crit Care Med Vol 187, Iss. 7, pp 680–689, Apr 1, 2013

• Для пацієнтів з МВ у віці між 6 і 17 років з ОФВ1> 60% прогнозованого,

Асоціація МВ рекомендує постійне використання перорального ібупрофену з досягненням пікової концентрації 50-100 мг/мл у плазмі крові, щоб сповільнити втрату функції легень.

Рівень доказів: В. Користь від використання: помірна. Сила рекомендації: В (рекомендується для рутинного використання).

• Для людей з МВ у віці 18 років і старше Асоціація МВ вважає, що доказів недостатньо, щоб рекомендувати або не рекомендувати хронічне використання перорального ібупрофену, щоб сповільнити втрату функції легень або зменшити кількість загострень.

Рівень доказів: С. Користь від використання: відсутня. Сила рекомендації: I(доказів недостатньо).

Грунтуючись на огляді літератури, комітет Асоціації МВ визначає якість доказів та користь від використання великих доз ібупрофену для дітей 6-17 років як помірний.

Через брак даних по застосуванню ібупрофену у осіб з МВ з 18 років або старше, комітет вважає, що було недостатньо інформації, щоб зробити рекомендації для дорослого населення. Дослідження по впливу ібупрофену на міграцію нейтрофілів припусткають, що міграція нейтрофілів збільшується, а не зменшується при низьких сироваткових концентраціях ібупрофену. Підтримку концентрації ібупрофену в сироватці 50-100 мг / мл слід вважати одним з ключових аспектів терапії ібупрофеном, що повинно бути включене у сучасні клінічні рекомендації.

Коментар робочої групи. Робоча група не рекомендує призначення високих доз ібупрофену у зв’язку з ризиком розвитку побічних ефектів та неможливістю забезпечення контролю концентрації препарату в крові.

ТЕРАПІЯ МОДУЛЯТОРАМИ CFTR. ІВАКАФТОР

Alan R. Smyth et. al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines Journal of Cystic Fibrosis 13 (2014) S23–S42

Сучасне лікування спрямоване, головним чином, на симптоми, які викликаються дефектним геном, тоді як фармакотерапія CFTR повинна підвищити експресію білка на поверхні клітин, або підсилити його функцію за допомогою певних препаратів. Така стратегія лікування може внести докорінні зміни в розвиток, або навіть зупинити процес хвороби. Зараз вивчаються різні препарати, націлені на специфічні класи CFTR дефектів. На сьогодні тільки одні ліки показали явну клінічну ефективність. Івакафтор - засіб, потенціюючий CFTR, вивчався при регуляторній мутації G551D: він не тільки полегшував іонний транспорт (що проявилося зниженням рівня хлориду в поті), але й покращував такі клінічні показники, як функція легень і ЛЗ. Ефективна величина зміни легеневої функції перевищила зміну, що спостерігалася при будь-якій іншій доступній пацієнтам сьогодні лікарській терапії CF. Хоча ця мутація виявляється менше ніж у 5% у всьому світі, івакафтор підтверджує принципову можливість успішної фармакотерапії CFTR. У пацієнтів з мутацією G551D івакафтор повинен стати частиною стандарту допомоги.

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

У грудні 2012 року івакафтор був схвалений NHS Великобританії для клінічного використання у пацієнтів з МВ у віці 6 років і вище з принаймні одним екземпляром G551D мутації. Всім відповідним пацієнтам в нашій клініці було розпочато лікування цим пероральним препаратом, який призначений для довгострокового безперервного застосування.

Механізм дії

Івакафтор (KalydecoTM) - це низькомолекулярний лікарський засіб, який зв'язується з МВ на поверхні клітини і призводить до відкриття каналу - переносника для іонів хлору (це називається «потенціювання»). Клас 3, «порогова» мутація означає, що канали відкриваються недостатньо часто, і коли відкриваються, то відкриті протягом більш коротких періодів часу. Найпоширеніші з них - G551D. Це група, в якій ефективність лікарського засобу спочатку підтверджена. Фаза 3 випробувань показала значне поліпшення ОФВ1 (близько 16-17% від вихідного рівня), зниження загострень, значний приріст ваги, і крупнокрапельний хлорид поту (часто в граничному, або навіть нормальному діапазоні). Найбільш поширена мутація МВ, F508del, призводить до появи CFTR білка, який не доходить до поверхні клітин і існують явні докази того, що цей препарат не є неефективним як єдиний засіб. Випробування проходять на непороговій мутації G551D і R117H, але в даний час препарат не ліцензований для використання за межами G551D.

Коментар робочої групи:

Івакафтор станом на 14.12.2014 не зареєстрован для медичного застосування в Україні, інформацію о реєстрації препарату Івакафтор для медичного застосування не знайдено в "Державному реєстрї лікарських засобів України" на сайті Департаменту фармацевтичної діяльності Державного експертного центру МОЗ України http://www.drlz.kiev.ua та на сайті "Нормативно-директивні документи МОЗ України" http://mozdocs.kiev.ua/liki.php Досвіду застосування цього препарату в Україні не має..

ASPERGILLUS FUMIGATUS

Alan R. Smyth et. al. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best Practice guidelines Journal of Cystic Fibrosis 13 (2014) S23–S42

Як слід лікувати грибкові інфекції і важкий/рецидивуючий алергічний бронхіт-легеневий аспергільоз (ABPA)?

Aspergillus fumigatus, а також інші грибки зазвичай виявляються в мокроті пацієнтів з CF. Хоча наслідки цього не зовсім зрозумілі, останні дані вказують на те, що A. fumigatus може діяти як патоген у деяких пацієнтів з CF [42]. Тому культивування мокротиння пацієнтів з CF повинно включати оцінку грибків. Алергічний бронхо-легеневий аспергільоз - це добре вивчене ускладнення в пацієнтів із CF, і воно повинно перевірятися у будь-якого пацієнта з клінічним погіршенням, який не піддається антибіотичній терапії [17]. Діагностичні тести містять: шкірну алергічну пробу, визначення рівнів IgE і специфічного до Aspergillus IgE в сироватці крові, визначення преципітинів сироватки до Aspergillus. Такі аналізи повинні бути доступні в кожній установі допомоги при CF. Лікування: пероральний преднізолон плюс-мінус протигрибкова терапія [17].

S. Alexander et al. Clinical Guidelines:Care of Children with Cystic Fibrosis. Royal Brompton Hospital. Endorsed by the Medicines Management Board of Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust. 2014,The 6th edition.

Aspergillus fumigatus - це грибок, який росте при 37°С, і спори мають такий розмір, що вони осідають в дистальних дихальних шляхах. Грибок виділяє велику кількість токсичних і алергенних екзопродуктів. Існує велика кількість проявів при МВ. Звичайно дітям радять уникати прибирання стаєнь, і якщо вони наполягають на верховій їзді, то проводити її необхідно на відкритому повітрі.

1. Алергічний бронхолегеневий аспергільоз (АБЛА) є серйозною потенційною причиною пошкодження легень і є поширеним при МВ (поширеність коливається від 0,6 до 11%). Раннє визначення залежить від скринінгу і високої клінічної настороженості. Є поодинокі повідомлення про картину захворювань, схожу на АБЛА, які є ускладненням інших штамів Aspergillus та інших грибів, таких як Scedosporium apiospermum.

Діагностичні критерії - діагностика може виявитися складною, тому що в контексті МВ більшість великих і малих критеріїв може бути позитивною при відсутності АБЛА. В нетипових випадках всіх або деяких з цих критеріїв може не бути. Тому підтримуйте високий індекс настороженості, і, якщо у вас виникли сумніви, обговоріть свої питання з консультантом.

Клінічні прояви -

• Збільшення бронхолегеневої обструкції/відсутність грудного кашлю/стискання у грудях, особливо якщо немає реакції на антибіотики і на інгаляційні препарати.

• Лихоманка і нездужання.

• Густа мокрота з коричневими або чорними бронхіальними циліндрами.

Дослідження -

Основні критерії

• Рентген грудної клітки, легеневі інфільтрати> 1 см в діаметрі і сегментарний колапс.

• Високий вміст IgE антитіл в сироватці - особливо різкий останній 4-кратний ріст вище 500 МО/мл, який знижується при лікуванні преднізолоном.

• Високий питомий вміст IgE антитіл аспергілли в радіоалергосорбентному аналізі. Нормальне значення <0,35 МО/мл може піднятися до 10-100x при АБЛА.

• Позитивний IgG аспергілли (ICAP)> 90 - позитивна при МВ.

• Еозинофілія (> 0,4 ​​x 10⁹/л).

• Позитивна шкірна ін'єкційна проба на антиген аспергілли (3 мм> контроль).

• Реверсивний бронхоспазм.

• Центральний бронхоектаз.

Другорядні критерії

• Культура Aspergillus fumigatus в мокроті (NB знайдений в 30% всіх пацієнтів з муковісцидозом).

• Коричневі/чорні згустки в мокроті.

• Запізніла реакція на шкірний тест.

Коментар робочої групи:

На сьогодні даних по можливості визначення IgE антител Aspergillus fumigatus радіоалергосорбентним анализом в Україні не має. Шкірні ін'єкційні проби на антиген Aspergillus fumigatus в рутинній клінічний практиці не використовуються. Лікування -

Кортикостероїди перорально. Преднізолон дається вранці після їжі (без кишковорозчинної оболонки, оскільки він тоді гірше засвоюється у пацієнтів з МВ), зазвичай: 2 мг/кг/день протягом 2 тижнів, потім 1 мг/кг/день протягом 2 тижнів, потім 1 мг/кг/день, протягом двох тижнів. Повторно оцініть клінічну відповідь,

рентген грудної клітки і IgE. Зауважимо, однак, що в деяких випадках, де спостерігається поліпшення, IgE не падає, тому необхідно застосовувати лікування як для пацієнта, що не має рівня IgE. Доза потім поступово знижується протягом 4-6 місяців на основі клінічної відповіді та IgE. Рецидив є звичайним явищем протягом 2-3 років після 1-го епізоду і часте застосування високих доз стероїдів буває необхідним протягом тривалого часу. Побічні ефекти від застосування стероїдів обговорюються в розділі вище. Замість них можна застосовувати еквівалентні дози дексаметазону. Деякі лікарі призначають інгаляційні і аерозольні кортикостероїди, але ми цього не робимо - немає ніяких підстав для їх використання.

Імпульсне лікування метилпреднізолоном. Цей метод є привабливим для пацієнтів, які не дотримуються режиму лікування і може мати менше побічних ефектів, але за рахунок додаткових незручностей. Ми використовуємо в/в метилпреднізолон 10-15 мг/кг один раз на день протягом 3 днів кожен місяць, максимальна доза - 1г. Це лікування, як правило, триває протягом 3 місяців, але може бути продовжено в залежності від реакції. Рішення про застосування такого лікування необхідно обговорювати з консультантом, але цей варіант стає найбільш оптимальним для нас.

Ітраконазол зазвичай використовується для лікування АБЛА в поєднанні з пероральними або внутрішньовенними кортикостероїдами. Наше власне дослідження показує, що при звичайних дозах жодна дитина не мала зареєстрованих показників крові. З цієї причини ми даємо стандартну дозу два рази щодня, а не раз на день. Пацієнтам молодше 12 років дають 5 мг/кг 2 рази на добу (макс 200 мг в р/д), або старше 12 років 200 мг 2 р/д перорально (контролювати функцію печінки) і продовжувати, поки вони залишаються на стероїдах. Оскільки капсули погано абсорбуються, запивайте їх чимось підкисленим (наприклад кока-колою, апельсиновим соком) і заїдайте. Якщо можливо, використовуйте рідку композицію, яка абсорбується краще, хоча, через дуже гіркий смак, пацієнти можуть відмовитися приймати її! Рідину приймати на порожній шлунок.

Припиніть прийом ранітидину/омепразолу, якщо це можливо, для поліпшення абсорбції. Функціональні проби печінки повинні виконуватися щоразу, коли кров береться для повторного визначення АБЛА маркерів, в іншому випадку робіть їх при тривалому курсі лікування, наприклад, не менш ніж через 1-2 місяці, або якщо є історія дисфункції печінки (див. рекомендації BNFc). NB (ніобій). Його також необхідно давати тим, хто приймає пероральні стероїди (з будь-якої причини), якщо є будь-які підозри на супутню інфекцію аспергілли, поки вони приймають стероїди. Остерігайтеся лікарських взаємодій, наприклад, з рифампіцином, омепразолом; інгаляційні кортикостероїди можуть викликати адренальну супресію, якщо пацієнт також приймає ітраконазол.

Рівні ітраконазолу

Ми більше не вимірюємо рівні ітраконазолу регулярно. Однак рівні можуть бути все ж вказані, якщо є побоювання, що пацієнт не реагує на лікування належним чином; про токсичність; або якщо вводяться взаємодіючі препарати. У зв'язку зі зміною методики обробки, будь ласка, зверніть увагу, що зараз потрібно вказувати залишкові рівні.

• Пробу з мінімальною концентрацією препарату необхідно брати після того, як пацієнт приймає препарат принаймні 14 днів (як правило, від останнього забору крові до виписки)

• Діапазон: вихідна молекула: 0,5-2мг/л і загальна 1-4мг/л

• 1 мл сироватки в запеченій крові у вакуумному вакутейнері

Вориконазол - це новий пероральний протигрибковий антибіотик, який має кращу абсорбцію, ніж ітраконазол і не залежить від рН шлунка. Тому, він може бути корисним як засіб 2-ї лінії для пацієнтів, які не відповіли на лікування або не можуть переносити ітраконазол два рази в день. Недавній аудит ітраконазолу у дітей в Королівській лікарні Бромптона показав, що багато пацієнтів на низькій дозі ітраконазолу (5 мг/кг 1 р/д - макс 200 мг) не досягнули терапевтичних рівнів. Тому, перед заміною на вориконазол у пацієнтів, які не реагують на ітраконазол, перевірте і переконайтеся, чи був рівень ітраконазолу терапевтичним. Якщо ні, розгляньте спочатку збільшення дози. Вориконазол слід починати тільки за згодою консультанта. При введенні в період гострого АБЛА, напад купірується, коли припиняється прийом стероїдів. Регулярні (щомісячні) функціональні проби печінки є обов'язковими, і про них не можна забувати. Побічні ефекти не є рідкістю і включають, зокрема, втрату волосся і світлочутливість шкіри (давайте поради про захист від сонця). Аналогічно щодо ітраконазолу повідомлялося про адренальну супресію у хворих на вориконазолі, які також приймали інгаляційні кортикостероїди. Ми не використовуємо вориконазол внутрішньовенно, але тривале в/в застосування (> 6 місяців) рідко було пов'язано з раком шкіри.

Рівні вориконазолу

• Може бути взята проба крові до введення препарату після того, як пацієнт приймає його не менш 3 днів

• Діапазон: 1,3-5,7 мг/л

• 1 мл сироватки в запеченій крові у вакуумному вакутейнері

Вориконазол - дорогий препарат (~£ 1-3000/місяць) і може бути виписаний ВОП (хоча багато хто не призначає його, таким чином, ми тоді повинні відправити його з нашої служби допомоги на дому). Незважаючи на те, що цей препарат не включений в список дорогих препаратів, які вже виключені з тарифів попереднього звіту по бюджету МВ, він вже був виключений з загальних тарифів попереднього звіту по бюджету, так що всі лікарняні трасти можуть отримати відшкодування за його використання.

Комента робочої групи

Станом на 14.12.2015 інформацію о реєстрації препарату Вориконазол для медичного застосування не знайдено в "Державному реєстрї лікарських засобів України" на сайті Департаменту фармацевтичної діяльності Державного експертного центру МОЗ України http://www.drlz.kiev.ua та на сайті "Нормативно-директивні документи МОЗ України" http://mozdocs.kiev.ua/liki.php

Позаконазол є альтернативою, коли вориконазол не переноситься, і він має вирішальне значення для лікування пацієнта засобом другої лініі. Рівні в крові необхідно перевірити на початку терапії. Він не ліцензований для дітей до 18 років, так що рішення про його використання у дітей більш старшого віку приймає консультант. Див. формуляр відносно дозування. В даний час цей препарат не затверджений нашою трастовою групою з нових лікарських засобів для застосування у дітей, і нам необхідно отримати реєстрацію від NHS Великобританії для отримання відшкодування, до призначення, якщо це можливо (якщо не потрібне в терміновому порядку).

Аерозольний амфотерицин (Не ліпосомальний) може використовуватися в складних випадках в дозі 5-10 мг двічі на день після фізіотерапії (проведіть перевірку на бронхоспазм і використовуйте бронхолітик перед використанням препарату). Якщо його необхідно використовувати, а дитина не переносить нормальний амфотерицин, розгляньте питання про використання аерозольного ліпосомального амфотерицину; зверніть увагу на його високу вартість.

Інші підходи: Іноді ми використовували тривалі курси Амбізому внутрішньовенно (ліпосомальний амфотерицин) у випадках, що не піддаються лікуванню. Внутрішньовенний каспофунгін також можна розглядати як терапію третьої лінії. Ці препарати є дорогими і незручними, а їх застосування залежить від рішення консультанта. Анті-IgE моноклональне антитіло омалізумаб рідко може розглядатися до застосування на основі повідомлень про клінічні випадки; рішення приймає консультант і, для початку, необхідно отримати підтвердження фінансування.

2. Інші прояви аспергільозу легень

• Той факт, що Aspergillus fumigatus є причиною більш серйозною, ніж АБЛА (Алергічний бронхолегеневий аспергільоз) стає все більш очевидним, сенсибілізацію або постійні позитивні бакпосіви пов'язують з гіршим прогнозом захворювання. Це слід брати до уваги при повторних позитивних культурах мокротиння у дітей, особливо при хронічних симптомах, а також якщо у дитини IgE> 150 і. Aspergillus RAST (радіоалергосорбентний тест)> 17,5. Також у дітей з хронічною аспергільозною інфекцією спостерігається більше загострень. Необхідно розглянути прийом ітраконазолу тривалістю 1 місяць і більше (рішення консультанта). Іноді потрібен небулірований амфотерицин. Останні спостереження показали, що у сенсибілізованих дітей (як визначено вище) краще зберігаються функції легень, якщо призначені протигрибкові препарати. Тому варто розглянути варіант такої терапії при сенсибілізації до aspergillus, або позитивних культурах посіву, навіть якщо хвороба асимптоматична.

• Може розвинутися інвазивна хвороба, якій передує погіршення симптомів і прогрес тіней на рентгенологічному дослідженні, іноді з кавітацією, гемоптізом і плевритними болями. Також можливе метастатичне поширення грибка у важко хворих, імуносупресованих (включаючи пацієнтів на стероїдах), або хворих з нейтропенією. КТ сканування корисне для підтвердження діагнозу. Такі випадки виправдовують парентеральне лікування ліпосомальним амфотерицином (Амбісом) 5 мг/кг/день протягом 4-6 тижнів. В/в каспофунгін також застосовується як препарат третьої лінії.

• Міцетома дуже рідко спостерігається при муковісцидозі, але випадки були описані. Її необхідно підозрювати при виявленні «симптому німба» в порожнині і 6-8 позитивних Ig ICAP. Підтвердіть за допомогою КТ. Лікування персоніфіковане, оскільки зустрічається занадто рідко для того, щоб розробити інструкції.

• Інші: Амілоїдоз - пізнє і дуже рідкісне ускладнення АБЛА і іноді муковісцидозу. Його слід підозрювати, якщо спостерігаються протеїнурія з набряками (нефротичний синдром), зоб, гепатоспленомегалія, не пов'язані з захворюванням печінки при муковісцидозі.

Показання для внутрішньовенного ліпосомального амфотерицину.

• Доведений інвазивний аспергільоз

• Важкий, хронічний і важковиліковний аспергільоз легень (у тому числі АБЛА), з множинними побічними ефектами від звичайної стероїдної терапії. Рішення приймає тільки консультант.

Scedosporium apiospermum

З появою молекулярних методів, зараз оцінюється важливість інших грибів, такі як Scedosporium apiospermum. Scedosporium є другим по розповсюдженню грибком, який виділяється з секрету дихальних шляхів при муковісцидозі. Клінічні прояви колонізації погано вивчені, як правило, вони не пов'язані з симптомами, але, як відомо, викликають алергічний бронхолегеневий мікоз (схожий на АБЛА). При прийнятому рішенні проводити лікування, препаратами вибору стають азоли.

Коментар робочої групи

Алергічний Бронхопульмональний Аспергілльоз розвивається в результаті сенсибілізації до алергенів Aspergillus fumigatus, які знаходяться в навколишньому середовищі. У хворих з атопією вплив грибкових спор і частинок грибків призводить до продукції специфічних IgE. АБПА зустрічається у 1-2% хворих на бронхіальну астму та у 1-15% хворих МВ. Гіперчутливість проявляється тріадою патоморфологічних ознак -еозінофільной легеневої інфільтрацією, обструкцією бронхів слизом, неказеозним гранулематозом стінки бронхів і перибронхиальной тканини, провідною у частини хворих до розвитку бронхоектазів. Бронхоектази при АБПА мають центральну локалізацію, що є патогномонічним ознакою хвороби. Діагностика АБЛА у хворих на муковісцидоз ускладнена у зв'язку з накладенням клінічних, рентгенологічних, мікробіологічних, імунних проявів обох захворювань, наявності високого відсотка пацієнтів МВ, що мають серологічні ознаки, характерні для аспергіллезного процесу. У той же час необхідно пам'ятати про важливість своєчасної діагностики АБЛА, тому що при відсутності адекватного лікування у хворих на МВ відзначається прогресування бронхолегеневого процесу з швидким наростанням вентиляційних розладів і дихальної недостатності.

Терапія АБЛА має 2 основних аспекти і спрямована як на зняття явищ алергічного запалення і гіперчутливості, так і на зменшення антигенного впливу. Системні глюкокортикостероїди є основою в лікуванні АБЛА, застосування ітраконазолу надає додатковий ефект. Ліквідація клінічних симптомів АБЛА, відновлення показників функції зовнішнього дихання до рівня, що передував його розвитку, регрес рентгенологічних змін і зменшення рівня загального IgE більш, ніж на 35% протягом 2 міс. з їх стабілізацією в період скасування кортикостероїдів свідчать про ремісюї АБЛА. При лікуванні АБЛА при МВ слід приділяти особливу увагу регулярному проведенню кінезітерапії.

Хворим АБЛА для зменшення контактів з цвілевим грибом А. Fumigatus слід уникати перебування в сирих приміщеннях з пліснявими нальотами на стінах, сінниках, вживання їжі, що містить цвіль тощо.