Ситуационная задача № 2

1. Предприятием закуплена партия лекарственного растительного сырья - «Листья вахты трехлистной» (цельные), массой 2160 кг (нетто), упакованные в тюки из ткани массой 40 кг (нетто). При приемке сырья на трех тюках обнаружили следы подтеков. Для подтверждения качества сырья были отобраны пробы и проведен их анализ.

• Какой нормативной документацией руководствуются при проведении приемки сырья и отбора проб? Рассчитайте объем выборки. Как определяют массы средней и аналитических проб?

• Какие методы фармакогностического анализа используют для подтверждения подлинности и качества сырья?

• Какие товароведческие показатели свидетельствуют о степени чистоты сырья и о нарушении правил его заготовки?

• Предложите и обоснуйте метод количественного определения основных действующих веществ данного сырья.

• Дайте рекомендации по использованию листьев вахты трехлистной в лекарственных сборах. Какие виды лекарственного сырья аналогичного действия вы можете порекомендовать?

ОТВЕТ.

1) Согласно ГФ ХI том 2 ст.19 сырье вахты трехлистной соответствует требованиям по внешним признакам, микроскопии, а также содержания общей золы, не растворимой в 10 % к-те хлористоводородной, органической, минеральной примеси, содержанию действующих в-в, влажности. Но по содержанию почерневших листьев не соответствует требованиям стандарта, превышает на 2 % (по ГФ Х1 содержание почерневших листьев не должно превышать 5%, а при анализе обнаружено 7%) .

2) Правила приемки ЛРС и методики отбора проб регламентируется общей фармакопейной статьей 42001303 (взамен ГФ Х1 вып. 1 ст. 267). Согласно ОФС 42001303 объем выборки зависит от количества единиц партии. Если в партии до 5 единиц, то в выборку попадают все единицы, если от 5 -50 , то 5 единиц; если более 50 - 10%.

Данная партия сырья листьев вахты трехлистной состоит из: 2160 кг : 40 кг = 54 тюка.

Выборку проводят только из неповрежденных единиц т.к. на 3 тюках обнаружены следы подтеков, то выборку берут из 51 единицы. В выборку попадает 5,1 - берут 6 единиц (неполные 10 единиц продукции приравнивают к 10 единицам). Проверку качества ЛРС в поврежденных 3 единицах продукции производят отдельно, вскрывая каждую единицу.

Масса средней пробы указана в таблице № 2 ОФС 42001303 для листьев вахты трехлистной -400.0 Среднюю пробу выделяют методом квартования из объединенной пробы. Масса аналитических проб указанны в таблице №3 ОФС 42001303, для листьев вахты трехлистной:

1. аналитическая проба (для определения подлинности, измельченности, содержания примесей) - 200.0

2. аналит. проба (для определения влажности) -25.0

3. аналит. проба (для определения содержания золы и действующих в-в) -150.0

Аналитические пробы отбирают методом квартования из средней пробы

3) в сырье вахты трехлистной определяют содержание суммы флавоноидов.

Для этого используют физико-химический метод анализа – ФЭК (фотоэлектороколориметрический). Метод основан на измерении степени поглощения немонохроматического света окрашенным раствором, полученным по реакции флавоноидов с солями металлов и азосочетания с солями диазония).

Согласно ГФ Х1 вып. 2 ст. 19 сырье предварительно очищают от хлорофилла хлороформом, получают спиртовое извлечение флавоноидов, затем проводят реакцию образования азокрасителя с диазотированным стрептоцидом и измеряют оптическую плотность окрашенного раствора с помощью фотоэлектроколориметра. Содержание суммы флавоноидов рассчитывают по калибровочному графику, построенному по стандартному образцу рутина и вычисляют по формуле :

Х= С х 10 х 100 х100/ m x (100-w)x1000;

C – содержание рутина в 1 мл исследуемого р-ра , найденного по калибровочному графику в мг ;

m- масса сырья в г;

w- потери в массе при высушивании сырья в %;

Содержание суммы флавоноидов , в пересчете на рутин не менее 1%.

Заключение: согласно ГФ XI том 2 ст.19 сырье вахты трехлистной соответствует требованиям по внешним признакам, микроскопии, а также содержание общей золы, золы не растворимой в 10% кислоте хлористоводородной, органической, минеральной примеси, содержанию действующих веществ, влажностью. Но по содержанию почерневших листьев не соответствует требованию стандартов, превышает на 2% (по ГФ XI содержание почерневших листьев не должно превышать 5% , а при анализе обнаружено 7%). Поэтому в данном случае вся партия сырья отравляются поставщику на рассортировку. после чего может быть подвергнута вторичной приемке, и при положительном результате товароведческого анализа либо направляется в аптечную сеть на реализацию, либо на фармацевтическую фабрику для изготовления экстракционных ЛФ.

2. Пользуясь нормативной документацией, охарактеризуйте субстанцию рутина:

1) приведите русское, латинское, международное непатентованное наименование вещества; укажите химическую классификацию вещества, назовите функциональные группы;

2) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением вещества;

3) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками;

4) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации; предложите другие методы идентификации вещества;

5) назовите и обоснуйте метод количественного определения, указанный в нормативной документации, приведите химизм реакции, предложите альтернативные методы количественного определения вещества.

2. Русское название: Рутозид (Рутин)

Rutinum - Рутин

З-Рутинозид кверцетина; 3-рамногликозил-3,5,7,3',4'-пентаоксифлавон

В составе рутина присутствуют химические группы: По химическому строению рутозид является гликозидом. Сахар­ная часть (дисахарид рутиноза) включает D-глюкозу и L-рамнозу. Агликон — кверцетин, относится к флаваноидам, содержащим ядро хромана (дигидробензпирана) кверцетин

1. фенольные гидроксилы.

Описание. Зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без запаха и вкуса.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, мало растворим в 95% спирте, трудно растворим в кипящем спирте, практически нераст­ворим в растворах кислот, в эфире,

Анализ Рутина. 1. ИК-спектр должен полностью совпадать со спектром стандарта. 2. УФ-спектр 0,002% раствор препарата в абсолютном спирте имеетmax при 259, и 362,5 нм. За счет ароматической системы кверцетина.

Химические реакции: 1)происходит гидролиз гликозидной связи, а затем цветная реакция с раствором гидроксида натрия (желто-оранжевое окрашивание), окраска обусловлена превращением флавоноида в халкон с раскрытием пиранового цикла.

2) Цианиновая реакция происходит при действии на рутин порошком магния и конц. соляной кислоты в спиртовой среде. основана на образовании окрашенных пирилиевых солей при восстановлении водородом флавоноидов, в том числе рутина.

3) сахарная часть (глюкоза) опр-ся с реакт. Фелинга после гидролиза.

глюкоза

Примеси. Примеси, нерастворимые в спирте. 0,1 г препарата кипятят с 6 мл 95% спирта в колбе с обратным холодильником в течение 5-6 минут. Рас­твор должен быть прозрачным. Хлорофилл и пигменты, растворимые в эфире. 0,1г препарата взбал­тывают с 5 мл эфира; эфир должен быть бесцветным. Алкалоиды. К 2-3 мл насыщенного спиртового раствора препарата приливают 2-3 мл насыщенного раствора пикриновой кислоты. Не дол­жен выделяться осадок. Кверцетин. Определяют оптическую плотность раствора препарата, приготовленного для количественного определения спектрофотометрическим методом при длинах волн 375 нм (D1) и 362,5 нм (D₂), Если отно­шение D1/D₂не превышает 0,879, то препарат не содержит кверцетина, если оно превышает 0,879, то содержание кверцетина в процентах (X) рассчитывают по формуле:

где D1-оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 375 нм; D₂ - оптическая плотность испытуемого раствора при длине волны 362,5 нм; а - навеска в граммах. Содержание кверцетина в пересчете на сухое вещество должно быть не более 5,0%.

Количественное определение: Метод –УФ-спектрофотометрия.

Определяют оптическую плотность раствора на спектрофотометре при длинах волн 375 нм (D1) и 362,5 нм (D₂) в кювете с толщиной слоя 1 см. Если отношение D1/D2 на­ходится в пределах 0,875±0,004, то содержание рутина в процентах (X) вычисляют по формуле:

где 325,5 - удельный   показатель   поглощения   Е\^%_см    чистого   рутина (безводного)    в    абсолютном   спирте   при   длине   волны 362,5 нм; а - навеска в граммах. Если отношение D1/D2 превышает 0,879, то содержание рутина в про­центах (X) вычисляют по формуле:

Содержание С27Н30O16 в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 95,0%.

Ответ: увеличение наличие примесей (оптически активных), в частности кверцетина может быть связано с нарушением процесса хранения рутина в результате чего мог произойти гидролиз гликозидной связи.

3. Предложите возможные методы экстрагирования и очистки извлечений в производстве жидких экстрактов. Назовите показатели качества.

Обоснуйте правила введения спиртосодержащих лекарственных средств, в том числе настоек и жидких экстрактов, в состав жидких лекарственных форм для внутреннего и наружного применения. Приведите примеры.

ОТВЕТ.

Методы экстрагирования:

- мацерация (редко)

- ускоренная дробная мацерация

- перколяция

Очистка:

- отстаивание в течение 3-4 суток при t- не выше 8-12⁰С;

-фильтрация через друк- или прессфильтры.

Показатели качества настоек

1. Содержание спирта этилового;

2. Содержание экстрактивных веществ;

3. Содержание тяж. металлов не более 0,001%;

4. Сухой остаток.

Определение сухого остатка. 5 мл настойки помещают во взвешенный бюкс, выпаривают на водяной бане досуха и сушат при 102+2,5 С , затем охлаждают в эксикаторе 30 мин и взвешивают.

Определение тяжелых металлов. 5 мл настойки выпаривают досуха, прибавляют 1 мл концентрированной серной к-ты, осторожно сжигают и прокаливают. Полученный остаток обрабатывают при нагревании 5 мл насыщенного раствора аммония ацетата, фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл воды и доводят фильтрат водой до объема 100 мл; 10 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001%).

Количественное определение спирта.

1. по температуре кипения

2. по плотности (ареометр, денсиметр)

3. спиртомером (концентрация)

4. методом дистилляции

В соответствии с требованиями прик. МЗ РФ №308 от 21.10.97 г. спиртосодержащие жидкости добавляют в последнюю очередь в ЖЛФ сразу в отпускной флакон: в порядке возрастания крепости спирта (т.е. вначале добавляют жидкости, изготовленные на более слабом спирте, а затем на более крепком). При таком порядке добавления спиртовых жидкостей (настоек, экстрактов) происходит их постепенное разбавление и взвесь получается более тонкой, чем при обратном порядке работы.

4. Акцентируйте внимание на организационно-экономических аспектах:

Каков порядок ценообразования, отпуска из аптеки и учета этилового спирта, спиртосодержащих лекарственных форм и спиртовых настоек заводского изготовления?

Каким нормативным правовым документом регламентируются правила ведения Журнала учета операций, связанных с обращением лекарственных средств для медицинского применения?

Охарактеризуйте правила ведения Журнала учета операций, связанных с обращением лекарственных средств для медицинского применения?

Поясните, как часто проводится инвентаризация спирта этилового в аптечных организациях.

ОТВЕТ.

Формирование цены в соответствии с пр.782 о гос. регулировании цен.

Импортные: завод изготовитель без НДСх35%+цена с НДС;

Отечественные: завод изготовитель без НДСх40%+цена с НДС.

Отпуск этил. спирта производят на основании пр.МЗСР№785о порядке отпуска ЛС:- по рецептам, выписанным врачами с надписью "Для наложения компрессов" (с указанием необходимого разведения с водой) или "Для обработки кожи" - до 50 граммов в чистом виде;

• - по рецептам, выписанным врачами на лекарственную пропись индивидуального изготовления, - до 50 граммов в смеси;

• - по рецептам, выписанным врачами на лекарственную пропись индивидуального изготовления, с надписью "По специальному назначению", отдельно заверенной подписью врача и печатью лечебно-профилактического учреждения "Для рецептов", для больных с хроническим течением болезни - до 100 граммов в смеси.

Этиловый спирт подлежит предметно-количественному учету.

Приказ ФС №1949/пр/06 об ограничении номинального объема расфасовки при производстве спиртосодержащих л.с. Осуществлять регистрацию в расфасовке – 25мл

Рабочее место оснащено: рабочим столом, стулом, бюреточные установки, вертушка со штангласами, тарирные весы, ручные весы, разновесы, баллон с водой очищенной, водноспиртовая смесь для обработки рабочих мест, весов. В ящиках стола находится вспомогательный материал.