Isoniazidum (Изониазид)

Гидразид изоникотиновой кислоты.

Препарат изоникотиновой кислоты

- гидразин,

2) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением вещества;

Белый кристаллический порошок, горький на вкус.

Легко растворим в воде, трудно растворим в спирте, очень мало растворим в хлороформе.

3) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками;

1. Температура плавления.

2. Прозрачность и цветность.

3. Кислотность и щёлочность.

4. Потеря в весе при высушивании.

5. Общие допустимые примеси: хлориды, сульфаты, сульфатная зола и тяжелые металлы.

4) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации; предложите другие методы идентификации вещества;

1. С 2,4-динитрохлорбензолом.

2.

R-CONH-NH₂ +NaOH  R-COONa +NH₂-NH₂

Происходит конденсация альдегида с гидразином с образованием альдазина, который растворяясь в кислоте, образует хиноидный катион вишнёво-красного цвета.

Восстановительные свойства:

1. Образование серебряного зеркала:

R-CONH-NH₂ + 4[Ag(NH₃)₂]NO₃  R-COOH + 4NH₃↑ + 4NH₄NO₃ + 4Ag↓ +N₂↑

2. С сульфатом меди при нагревании – восстанавливается медь. При этом вначале образуется соль изониазида голубого цвета, затем происходят гидролиз и окислительно-восстановительная реакция между гидразидом и солью двухвалентной меди, что сопровождается изменением окраски раствора от голубой до изумрудно-зелёной и грязно-жёлтой. При этом наблюдается выделение пузырьков азота:

3. С сульфатом меди – голубой осадок, при нагревании переходящий в светло-зелёный, а затем в жёлто-зелёный. Выделяются пузырьки газа

Cu₂O (красно-жёлтый) переходит в кислой среде в Cu° (красный).

Нефармакопейные:

1. С реактивом Несслера – выпадает Hg°.

2. С КMnO₄ – обесцвечивание.

3. С щелочным раствором нитропруссида натрия – оранжевое окрашивание, переходящее при добавлении НСl в вишнёвое.

5) Назовите и обоснуйте метод количественного определения, указанный в нормативной документации, приведите химизм реакции, предложите альтернативные методы количественного определения вещества.

Обратная иодометрия в присутствии небольшого количества щелочи и натрия гидрокапроната (для нейтрализации образующейся кислоты йодоводородной)

Эта реакция идет в несколько стадий. Сперва идет гидролиз изониазида с образованием изоникатиновой кислоты и гидразина (NH₂-NH₂). Натрия гидрокарбонат реагирует с йодом:

I₂ + 2NaHCO₃  NaIO + NaI

NH₂-N₂H + 2NaIO  N₂ + 2NaI + 2H₂O

Потом мы вынимаем из шкафа нашу посудину, ставим на ледяную баню и небольшими порциями добавляем кислоту (у Рыбы в лекциях – серная кислота, в ГФ 10 на изониазид – соляная).

NaIO + NaI + H₂SO₄  I₂ + 2Na₂SO₄

Избыток йдоа оттитровываем тоисульфатом.

I₂ + 2Na₂S₂O₃  2NaI + Na₂S₄O₆

f=1/4. Параллельно проводим контрольный опыт.

Нефармакопейные:

1. Броматометрия:

KBrO₃ + 5KBr + 3H₂SO₄  3Br₂ + 3K₂SO₄ + 3H₂O

2. Прямая перманганатометрия:

Титруем до розового окрашивания f=1/4.

3. Неводное титрования в ледяной уксусной кислоте с уксусным ангидридом:

4. Нитритометрия с внутренним и внешним индикатором:

Ситуационная задача № 49

1. На фармацевтическое предприятие поступили субстанции кислоты сульфокамфорной и новокаина для производства раствора Сульфокамфокаина 10% в ампулах состава:

Кислоты сульфокамфорной 49,6

Новокаина – основания 50,4

Воды для инъекций до 1 л

• Какие требования предъявляют к организации производства инъекционных лекарственных форм на фармацевтическом предприятии?

• Объясните, как влияет на качество и стабильность растворов ампульное стекло, и как это учитывается при их производстве?

• Какие существуют способы обеспечения стерильности при промышленном производстве инъекционных растворов? Дайте характеристику методам стерилизации.

• Назовите особенности реализации требований GMP в условиях биотехнологического производства лекарственных средств.

• Укажите область терапевтического применения Сульфокамфокаина.

Одним из условий производства качественной стерильной продукции является выполнение в первую очередь принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP- Национальный стандарт России – от 01.01.2010). Производство стерильных ЛС должно выполняться в «чистых» производственных зонах, в которых доступ персонала, оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться надлежащая степень чистоты, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров. Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения.

Класс А – локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и фл., смешивания в асептических условиях. Условия класса А предполагают раб. место с ламинарным потоком воздуха.

Класс В – окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и Д «чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции.

К работающему персоналу также предъявляются высокие требования в отношении личной гигиены и чистоты (запрещается носить ювелир. украшения, пользоваться косметическими средствами). Смена одежды зависит от: при наличии кондиционного воздуха одежду меняют не реже 1 раза в день, а защитную маску каждые 2 часа. Резиновые перчатки меняют после каждого контакта с лицом и других случаях загрязнения. Для получения стерильного воздуха используют системы турбулентной вентиляции, системы с ламинарным потоком воздуха.

Требование к технологическому оборудованию: производственное оборудование не должно отрицательно влиять на качество продукции. Поверхности оборудования не должны вступать в реакцию с продукцией, обладать адсорбционными свойствами и выделять какие-либо вещества. Это достигается применением автомат линий, что позволяет практически полностью исключить физ. труд человека и снизить риск контаминаций. Операция наполнения проводится в помещениях класса чистоты А с соблюдением всех правил асептики. Фактический объем ампул должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI устанавливает нормы наполнения сосудов.

Инъекционные ЛФ выпускают в сосудах из стекла и пластмассовых упаковках из полимерных материалов (шприцы-ампулы, гибкие контейнеры). Стекло представляет собой расплавленную смесь силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. Вводя в состав определенные оксиды, получают стекло с заранее заданными физ-хим свойствами. На поверхности стекла ампул при контакте с инъекционным раствором во время хранения, при стерилизации, в зависимости от марки и значения рН раствора может происходить процесс выщелачивания или растворение верхнего слоя стекла. Это приводит к изменениям свойств ЛВ, в основе которых лежат процессы окисления, гидролиза, восстановления, омыления и др. Чтоб этого избежать добавляют стабилизаторы к растворам ЛВ. Их выбор зависит от природы ЛВ.

Для повышения химической устойчивости в состав стекла вводят оксиды бора и алюминия, оксид магния снижает хрупкость и повышает прочность.

К стеклу для ампул предъявляются следующие требования:

11. прозрачность - для визуального и оптического контроля на отсутствие механических включений;

12. бесцветность - позволяет обнаруживать, кроме механических включений, изменение цвета раствора;

13. легкоплавкость - необходима для запайки ампул (наполненных раствором) при сравнительно невысокой температуре во избежание его нагревания;

14. термическая устойчивость - способность стекла не разрушаться при резких колебаниях температуры, например, выдерживать тепловую стерилизацию; химическая устойчивость, гарантирующая сохранность лекарственного вещества и других компонентов препарата;

15. механическая прочность - для выдерживания нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транспортировке и хранении. Последнее требование должно сочетаться с необходимой хрупкостью для легкого вскрытия капилляра ампул.

Стерилизация - это процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития.

Для стерилизации в соответствии с ГФ XI используют следующие методы:

- термические - паровой и воздушный;

- химические - газовый и стерилизацию растворами;

- стерилизация фильтрованием;

- радиационный метод стерилизации.

Изделия из стекла, фарфора, металла, полимерных материалов перед стерилизацией подвергают предстерилизационнои очистке.

Термические методы стерилизации

Паровой метод стерилизации осуществляют насыщенным водяным паром при избыточном давлении 0,11 МПа (1,1 кгс/кв. см) и температуре 120 град.С; 0,20 МПа (2 кгс/кв. см) и температуре 132град. С.

Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах. Для достижения максимальной эффективности процесса стерилизации необходимо полное удаление воздуха из стерилизационной камеры и обрабатываемых объектов, а также правильное размещение последних, обеспечивающее свободное проникновение к ним пара.

Стерилизация паром при температуре 120⁰С рекомендуется для растворов лекарственных веществ. Время стерилизационной выдержки зависит от физико - химических свойств препарата, объема раствора и используемого оборудования.

Стерилизацию растворов лекарственных веществ для инъекций проводят в герметично укупоренных, предварительно простерилизованных флаконах или ампулах.

Жиры и масла в герметично укупоренных сосудах стерилизуют при 120⁰С в течение 2 ч.

Этим методом стерилизуют также изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы (вата, марля, бинты, фильтровальная бумага, пергамент, спецодежда и др.). Время стерилизационной выдержки при температуре 120⁰С - 45 мин, при 132⁰С - 20 мин. Для стерилизации изделий из резины следует использовать первый из указанных режимов.

Эффективность этого метода стерилизации зависит от температуры, времени, степени теплопроводности стерилизуемых объектов и правильности расположения их внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха.

Воздушный метод используют для стерилизации термостойких порошкообразных веществ (натрия хлорида, окиси цинка, талька,белой глины и др.).

Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при 180⁰С в течение 60 мин или при 160⁰С в течение 2,5 ч.

Допускается использование более высоких температур нагрева при соответствующем уменьшении времени стерилизационной выдержки, обеспечивающих стерильность и сохранность объекта. Режим должен быть обоснован и указан в нормативно - технической документации.

Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью контрольно - измерительных приборов, химических и биологических тестов.

Химические методы стерилизации

Для газовой стерилизации используют окись этилена или ее смесь с различными флегматизаторами: бромистым метилом, двуокисью углерода, хладонами (фреонами) и др.

Метод рекомендован для изделий из резины, полимерных материалов, стекла, металла.

Контроль параметров и эффективности газовой стерилизации осуществляют с помощью контрольно - измерительных приборов, химических и биологических тестов.

Для химической стерилизации растворами используют перекись водорода и надкислоты.

Эффективность стерилизации растворами зависит от концентрации активно действующего вещества, времени стерилизационной выдержки и температуры стерилизующего раствора.

Химическую стерилизацию растворами проводят в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или емкостях, покрытых неповрежденной эмалью, при полном погружении изделия в раствор на время стерилизационной выдержки. После этого изделие должно быть промыто стерильной водой в асептических условиях.

Метод рекомендуется для изделий из полимерных материалов, резины, стекла, коррозионно- стойких металлов.

Стерилизация фильтрованием

Растворы термолабильных веществ стерилизуют фильтрованием с помощью мембранных и глубинных фильтров, задерживающих микроорганизмы и их споры. Мембранные фильтры характеризуются ситовым механизмом задержания и постоянным размером пор при эксплуатации. Максимальный диаметр пор стерилизующего мембранного фильтра не превышает 0,3 мкм.

Глубинные фильтры характеризуются сложным механизмом задержания (ситовым, адсорбционным, инерционным) и в большинстве случаев непостоянным размером пор. При стерилизации фильтрованием перед стерилизующим фильтром помещают один или несколько префильтров. Поры префильтрата больше пор фильтра или равны им.

Глубинные фильтры и префильтры, содержащие асбестовые и стеклянные волокна, как правило, не должны применяться для стерилизации лекарственных средств, вводимых парентерально. В случае их использования после них должен быть установлен стерилизующий мембранный фильтр.

Стерилизацию фильтрованием и розлив раствора проводят в асептических условиях. Эффективность стерилизации фильтрованием проверяют прямым посевом пробы фильтрата в питательную среду.

Радиационный метод стерилизации

Облучение объектов в конечной упаковке производят на гамма - установках, ускорителях электронов и других источниках ионизирующего излучения дозой 25 кГр (2,5 Мрад) или другими дозами в зависимости от конкретных условий (микробная обсемененность продукции до стерилизации, радиорезистентность контаминантов, величина коэффициента надежности стерилизации).

Радиационный метод стерилизации может быть рекомендован для изделий из пластмасс, изделий одноразового использования в упаковке, перевязочных материалов, некоторых лекарственных средств и других видов медицинской продукции.

Сульфокамфокаин применяется при острой сердечно-легочной недостаточности и при нарушениях кровообращения при инфекционных заболеваниях. Действующие компоненты (новокаин и сульфокамфорная кислота) возбуждают центры нервной системы, тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центры, усиливают метаболизм в миокарде. Сульфокамфокаин влияет на стенки сосудов, благодаря чему перераспределяется кровь, увеличивается тонус сосудов вен, сужается просвет сосудов брюшной полости, улучшается кровоснабжение легких, мозга, увеличивается приток крови к сердцу и коронарный кровоток. Препарат назначают при острой легочной или сердечной недостаточности, анафилактическом шоке, кардиогенном шоке.

2. Пользуясь нормативной документацией, охарактеризуйте субстанцию хлоропирамина гидрохлорида:

1) приведите русское, латинское, международное непатентованное наименование вещества; укажите химическую классификацию вещества, назовите функциональные группы;

2) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением вещества;

3) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками;

4) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации; предложите другие методы идентификации вещества;

5) назовите и обоснуйте метод количественного определения, указанный в нормативной документации, приведите химизм реакции, предложите альтернативные методы количественного определения вещества.

Производные этилендиамина

метильный радикал. аминогруппа, ковалентно связанный хлор, фенильный радикал,

2) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением вещества;

Белый или почти белый кристаллический порошок со слабым запахом.

Легко растворим в воде и хлороформе, растворим в спирте 96%.

3) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками;

Прозрачность раствора. Раствор должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном

рН. От 5,5 до 7,0

Посторонние примеси.

Сульфатная зола не должна превышать 0,1%

тяжелые металлы не более 0,001% в субстанции

Потеря в массе при высушивании. не должна превышать 1,0%.

Остаточные органические растворители

Микробиологическая чистота

Пирогенность. 

4) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации; предложите другие методы идентификации вещества;

1.Инфракрасный  спектр  субстанции,  снятый в диске с калия бромидом,  в  области  от  4000  до  400 см   по положению полос поглощения должен   соответствовать   рисунку   спектра   хлоропирамина   гидрохлорида

2. Ультрафиолетовый спектр поглощения раствора субстанции в растворе хлористоводородной кислоты в области от 200 до 400 нм должен иметь максимум при 314 нм и минимум при 263 нм.

3. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды.

4. Метод ТСХ по наличию и расположению пятна красно-коричневого цвета на хроматограмме