2.3.2 Транквилизаторы бензодиазепинового ряда

Бензодиазепин - это гетероциклическая система, включающая ядро бензола и семичленный гетероцикл - 1,4-диазепин, содержащий 2 атома азота:

диазепин бензодиазепин

Изучение зависимости между химической структурой молекулы и транквилизирующей способностью показало, что у бензодиазепинового цикла в положении 5 необходим фенильный радикал, в положении 7 - атом хлора, брома или нитрогруппы и в положении 2 - кетогруппа или вторичный амин.

Исходя из этого, осуществлен синтез целого ряда препаратов, производных бензодиазепина, имеющих общую формулу:

Наибольшее распространение получили такие производные бензодиазепина:

- хлордиазепоксид (элениум, либрий, напотон)

- диазепам (седуксен, валиум)

- оксазепам (тазепам, нозепам)

В СССР во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте разработали метод получения отечественного препарата нитразепама.

Синтез производных бензодиазепина можно рассмотреть на примере промышленного производства оксазепама, воспроизведенного в Новокузнецком НИХФИ. Исходными веществами являются пара-нитрохлорбензол и бензилцианид.

На полученный 2-амино-5-Сl-бензофенон последовательно действуют гидроксиламином и хлорангидридом монохлоруксусной кислоты. В результате происходит образование семичленного цикла.

В физических свойствах и способах испытания препаратов много общего. Оксазепам и феназепам - белые кристаллические вещества. Допускается наличие желтоватого или кремоватого оттенка. Нитразепам, отличающийся наличием в молекуле нитрогруппы, имеет светло-желтую окраску с зеленоватым оттенком. Препараты практически нерастворимы в воде, малорастворимы в спирте.

В СССР поиск новых транквилизаторов бензодиазепинового ряда в течение более 20 лет проводился совместно химиками – сотрудниками ФХИ АН УССР под руководством академика Богатского А. В. и фармакологами - сотрудниками лаборатории нейрофармакологии НИИ фармакологии АМН СССР. Ими был создан оригинальный отечественный препарат феназепам.

Ими также был синтезирован и внедрен в лечебную практику новый дневной транквилизатор гидазепам, не вызывающий в терапевтических дозах некоторых седативных эффектов - сонливости, нарушений координации движений и оперантной активности. По терапевтической широте гидазепам превосходит диазепам, феназепам и некоторые другие препараты.

Химическая схема синтеза гидазепама

Промышленный синтез феназепама

Успехи химии 1,4-бензодиазепинов на протяжении последних 30 лет ХХ столетия способствовали прогрессу психофармакологии. За этот период разрешено к применению в медицине более 30 представителей данного класса. В ходе исследований в области химии, биологии и фармакологии, проводимых в ФХИ АН Украины и институте фармакологии АМН СССР, выявлены некоторые закономерности связи между строением и свойствами веществ. Еще в 60-х годах было отмечено, что некоторые 7-бром-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-оны обладают более высокой активностью и большей терапевтической широтой по сравнению с другими 7-замещенными аналогами. Очень перспективным для практического применения в медицине препаратом оказался 7-бром-5-(орто-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-он (феназепам):

Промышленный синтез феназепама основан на следующей химической схеме.

На первой стадии синтеза получают аминокетон (IV) ацилированием пара-броманилина (I) хлорангидридом орто-хлорбензойной кислоты (II) в присутствии безводного цинка хлористого и гидролизом промежуточного продукта (III). Высушенный кетон (IV) ацилируют хлоргидратом хлорангидрида глицина (V), который получают из сухого глицина (аминоуксусной кислоты).

Выделяющийся водород хлористый и образующийся хлоргидрат (VI) нейтрализуют раствором аммиака. При нагревании хлороформного раствора и отгонке воды происходит внутримолекулярная циклизация:

Феназепам кристаллизуют из толуола, фильтруют, промывают спиртом и сушат.