2.6 Фторсодержащие лекарственные препараты

Одним из наиболее важных направлений использования фторсодержащих соединений является применение их в качестве лекарственных препаратов. Существенную роль играют соединения фтора в биологической науке. Использование меченых фтором соединений позволяет изучать процессы метаболизма, механизмы ферментативных реакций, структуру активных центров ферментов.

Началом изучения физиологического действия фторсодержащих соединений на молекулярном уровне можно считать 1940 год. Питерс исследовал механизм токсического действия монофторуксусной кислоты После этого было установлено, что токсичность -фторалифатических кислот также связана с образующейся в процессе метаболизма монофторуксусной кислотой.

В работах, начатых во второй половине 50-х годов 20 века, был исследован механизм возникновения токсичности фторсодержащих нуклеиновых кислот и обнаружена эффективность этих веществ в качестве противоопухолевых препаратов.

В 1953 г. Фрид и другие установили резкое усиление активности стероидных гормонов при введении фтора.

При изучении физиологической активности фторсодержащих веществ необходимо принимать во внимание такие параметры, как размер атомов фтора, его электроотрицательность, длину и энергию связи C-F.

Физико-химические параметры атомов H,F,O и Cl

Таблица 2.6.1

Элемент Х	Электро-отрицательность	Длина связи С-Х, Ă	Вандервальсов радиус Ă 2	1+2 Ă	Энергия связи СН3-Х (КДж/Моль)
H	2.1	1.09	1.20	2.29	(99)
F	4.0	1.39	1.35	2.74	(116)
O(OH)	3.5	1.43	1.40	2.83	(85)
Cl	3.0	1.77	1.80	3.57	(81)

Как видно из таблицы, атом фтора гораздо меньше атомов других галогенов и близок по размеру к атому водорода. Следовательно, замена в молекуле органического соединения одного из атомов водорода на атом фтора не окажет значительного влияния на размеры молекулы в целом. В связи с этим организм во многих случаях не может отличить содержащее атом фтора соединение от его незамещенного аналога и усваивает его. Это явление, называемое “эффектом маскировки” (“mimic effect”) имеет большое значение при рассмотрении взаимодействия многих соединений фтора с живым организмом.

С другой стороны фтор обладает наибольшей среди всех элементов электро-отрицательностью, и поэтому связь C-F имеет высокий дипольный момент, что значительно изменяет кислотность или основность близлежащих функциональных групп. Это не может не оказывать значительного влияния на взаимодействие фторированного соединения с организмом.

В таблице 2 приведены величины pKa для некоторых аминов и карбоновых кислот.

Таблица 2.6.2

Карбоновая кислота	рKa	Амин	pKa
CH3COOH	4.7	CH3CH2N+H3	10
CF3COOH	0.2	CF3CH2N+H3	5.7
CCl3COOH	0.6	C6H5CH2CH2N+H3	9.6
C6H5COOH	4.2	C6H5CHFCH2N+H3	8.2
C6F5COOH	3.4	C6H5CF2CH2N+H3	6.8

Вследствие высокой полярности связи C-F наблюдаются случаи образования фтором водородных связей. Поскольку фтор близок стерически и по электроотрицательности к кислороду, при образовании водородной связи фтор может “маскироваться” под кислород. Например, при транспортировке сахаров в организме между гидроксильной группой сахара и акцептором образуется водородная связь. Было обнаружено, что сахар, в котором гидроксильная группа замещена фтором, усваивается организмом аналогично обычному сахару.

Связь C-F является чрезвычайно прочной, и поэтому органические фторсодержащие соединения обычно отличаются низкой реакционной способностью. В биологических объектах обменные реакции с разрывом связи C-F также протекают с трудом.

Таким образом, под действием “эффекта маскировки” организм усваивает соединения фтора, не отличая их от “правильных”, образуя в процессе метаболизма “ложные” соединения.

Вследствие неспособности связи C-F к распаду, на определенной стадии процесс метаболизма подавляется, что приводит к различного вида физиологическим эффектам. Например, биологически активными препаратами, действующими по этому механизму, являются монофторуксусная кислота и широко используемый в качестве канцеролитического препарата 5-фторурацил. Кроме того, при введении связи C-F вместо C-H, которая в биологически активных соединениях, не содержащих фтора, легко подвергается окислению, реакция окислительного метаболизма подавляется.

В то же время даже такая прочная связь как C-F может вступать в реакцию замещения с отщеплением фтора, при наличии соответствующего электронного окружения. Если такая реакция замещения осуществляется в организме с участием ферментов, происходит необратимое связывание ферментов и субстрата и торможение ферментативной реакции. В качестве примера можно привести ингибирование декарбоксилирования -аминокислот в случае -фторметил--аминокислот.

В соответствии с описанным механизмом действия вещества такого типа называют ингибиторами ферментов, действующими по принципу “самоубийства” (suicide enzyme inhibitors).

При введении фторзамещенных радикалов в органические соединения их растворимость в жирах повышается. В некоторых случаях эффективность действия фторорганических лекарственных препаратов усиливается за счет облегчения транспортировки в организме, повышения концентрации в липидных участках и других факторов подобного рода.

Параметр гидрофобности _X для мета-R-Ph-O-CН₂СООН

R	X	R	X
SCF3	+1.58	F	+0.13
OCF3	+1.21	NO2	+0.11
CF3	+1.07	H	0
SOCF3	+0.93	COOH	-0.15
Cl	+0.76	OH	-0.49
CH3	+0.51	NHCOCH3	-0.79

В последнее время параметр гидрофобности привлекает усиленное внимание исследователей, работающих в области направленного синтеза лекарственных веществ.

Полифторированные соединения, в молекуле которых почти все атомы водорода замещены на фтор, характеризуются слабым межмолекулярным взаимодействием, очень высокой летучестью и крайне низкой реакционной способностью. Поэтому при введении в организм они почти не изменяются в результате метаболизма или других процессов.

Эта особенность полифторированных соединений используется, например, при создании кровезаменителей на основе перфторсоединений, или при создании ингаляционных наркотических средств. Кроме того, при изготовлении искусственных кровеносных сосудов на основе фторполимеров используют такие свойства перфтор-соединений, как высокая стабильность, механическая прочность и другие специфические свойства.