Производные парааминосалициловой кислоты

Парааминосалициловая кислота (ПАСК) была описана еще в 1902 году, однако ее фармакологическое действие было установлено только через 40 лет. ПАСК и ее производные обладают бактериостатическим действием в отношении микобактерий туберкулеза.

Исходным веществом для синтеза п-аминосалициловой кислоты может служить м-нитрофенол. Его гидрируют, карбоксилируют по методу Кольбе, а затем нейтрализуют полученную п-аминосалициловую кислоту.

Паск-натрий хорошо растворим в воде, а бепаск, являющийся кальциевой солью, в воде практически нерастворим.

Бепаск получают ацилированием п-аминосалицилата хлорангидридом бензойной кислоты, а затем получают кальциевую соль п-бензоиламиносалициловой кислоты.

Противотуберкулезные препараты других химических групп

Солютизон обладает бактериостатической активностью по отношению к микобактериям туберкулеза. Растворимость в воде позволяет использовать препарат для ингаляции в виде аэрозоля, для смазываний.

Исходным продуктом в синтезе солютизона служит толуол, который нитруют – образуется смесь орто- и паранитротолуолов, разделяют изомеры.

Для получения п-аминобензальдегида готовят раствор серы в едком натре, к тонко растертой сере добавляют воду и 40%-ный раствор щелочи. Смесь нагревают при перемешивании до 102⁰С до полного растворения серы, после чего раствор охлаждают. п-Нитротолуол растворяют в спирте, добавляют к нему щелочной раствор серы и кипятят, добавляют соль для высаливания. Спиртовой слой отделяют и без выделения п-аминобензальдегида, который очень легко полимеризуется, с помощью семикарбазида сразу переводят в тиосемикарбазон.

Для получения оксиметилентиосульфоната натрия смешивают растворы 37%-ного формалина и 33%-ного бисульфита натрия. Полученным раствором обрабатывают тиосемикарбазон в щелочном растворе и получают солютизон.

солютизон

Этамбутол

При массовом обследовании различных соединений на противотуберкулезную активность было обнаружено, что этот диамин приближается по активности к стрептомицину:

В дальнейшем было синтезировано большое число аналогов этого соединения, причем оказалось, что активность полученных соединений зависит от их способности к хелатированию с металлами. Хелатирование (хела - клешня) может быть прямым, путем взаимодействия с металлосодержащим ферментом, так и непрямым, Хелатирование облегчает транспорт препарата в организме. Коррелирование активности различных аминов с их способностью к хелатированию показало, что наибольший интерес должны представлять “открытые” хелаты, содержащие концевые гидроксильные группы. С помощью такого подхода был синтезирован этамбутол.

Поразительна стереоспецифичность бактериостатического действия этого вещества: d-изомер в 12 раз более активен, чем мезо-изомер, и в 200-500 раз превосходит по активности 1-изомер.

2.8 Анальгетики и противоопухолевые препараты

Ненаркотические анальгетики широко применяются в медицинской практике для снятия головной боли, при невралгиях, воспалительных процессах. Поскольку они обычно не только снимают боль, но и снижают температуру тела, их часто называют анальгетики-антипиретики. До последнего времени особо широко для этой цели пользовались амидопирином (пирамидон), фенацетином, ацетилсалициловой кислотой (аспирин). В последнее время обращено внимание на возможные побочные эффекты, связанные с применением этих препаратов. В экспериментах на животных обнаружена возможность канцерогенного влияния амидопирина, фенацетин может оказывать нефротоксическое действие на почки.

Производные пиразола:

В медицине нашли широкое применение производные пиразолона-5. Для этого соединения возможно существование нескольких таутомерных форм.

Одним из первых синтетических анальгетиков производных пиразолона, нашедших применение в медицине, был антипирин (1884 год).

Антипирин впервые был синтезирован Кнорром из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина.

Современное промышленное производство антипирина основано на пиролизе ацетона при 500-600С над окисью алюминия:

Полученный кетен легко димеризуется, образуя дикетен. Последний участвует в реакции с фенилгидразином:

Для метилирования образовавшегося 1-фенил-3-метилпиразолона-5 используют метиловый эфир бензолсульфокислоты, что дает возможность увеличить выход антипирина до 90%, не используя при этом высокое давление.

Антипирин служит исходным веществом для получения анальгина и амидопирина. Пирамидон в настоящее время исключен из реестра лекарственных средств, так как способен образовывать в организме канцерогенный нитрозоамин. Он более токсичен, чем анальгин, чаще вызывает тяжелые кожные аллергические реакции, особенно при сочетании с сульфаниламидами.

Для получения аминофеназона (амидопирин) и метамизола натрия (анальгин) антипирин нитрозируют и восстанавливают нитрозогруппу с получением 4-аминоантипирина.

аминофеназон

метамизол натрия

Производные пиразолидиндиона-3,5 имеют большое терапевтическое значе-ние. Например, бутадион:

Бутадион был известен как анальгетик и антипиретик, и вначале его применяли в комбинации с амидопирином как веществом основного характера в надежде, что это приведет к повышению растворимости и увеличению эффективности препарата. В 1952году появилось сообщение, что противоревматическая активность такой комбинации больше, чем у содержащегося в ней амидопирина, и что бутадион сам по себе хорошо снимает симптомы артрита.

Исходным веществом в синтезе бутадиона служит гидразобензол, который конденсируют с н-бутилмалоновым эфиром в присутствии этилата натрия.