III кальциевая соль карбо-

метоксисульфанилцианамида

Карбометокси-

сульфанилтиомочевина

хлорацетальдегид

Кальциевая соль карбометоксисульфанилцианамида (III) плохо растворима, поэтому ее переводят в натриевую соль (IV) и далее реакцией с тиосульфатом натрия получают тиомочевину (V). Замыкание тиазольного цикла осуществляют с использованием монохлорацетальдегида – реакция проходит в две фазы. При низкой температуре хлорацетальдегид присоединяется к сульфгидрильной группе и образуется (VI), который при повышенной температуре циклизуется в (VII). Гидролиз (VII) приводит к норсульфазолу.

Фталазол

Фталазол - 2-(Фталилсульфаниламидо)-тиазол активен в отношении кишечной флоры. Из-за плохой всасываемости при введении внутрь основная масса фталазола задерживается в кишечнике. Его применяют при дизентерии, колитах, операциях на кишечнике для предупреждения гнойных осложнений. Фталазол получается из норсульфазола и фталевого ангидрида в спирте, или норсульфазола с фталевой кислотой в водном растворе. В последнем случае реакция обратима. Для сдвига равновесия вправо применяют избыток фталевой кислоты

фталазол

2.7.2 Противотуберкулезные лекарственные препараты

Возбудителями туберкулеза и проказы являются микобактерии. Уже с давних пор туберкулез приносит людям смерть, он поражал египтян еще со времен правления фараонов. Жители древнего Перу инки страдали от этой болезни еще задолго от того, как в Южной Америке высадились европейские мореплаватели. В период с 18 до начала 20 века туберкулез был главной причиной смерти людей в западных странах. В 1882 г. немецкий ученый Роберт Кох обнаружил возбудителей этого заболевания. Через 13 лет Вильгельм Рентген открыл рентгеновское излучение, что дало возможность обнаруживать в легких признаки туберкулеза. В 1921 году французские ученые создали противотуберкулезную вакцину – эта вакцина, названная их именем БЦЖ (BCG – Bacillus Calmette-Guerin), до сих пор остается единственной действующей противотуберкулезной вакциной. В 1944 году американскими учеными был получен стрептомицин – первый противотуберкулезный антибиотик, а затем и другие препараты. Уровень заболевания туберкулезом резко снизился. Люди думали, что теперь туберкулез – в прошлом, но, начиная с 80-х годов 20 века, уровень заболеваемости туберкулезом пошел вверх. В апреле 1993 г. ВОЗ назвала туберкулез “самой злободневной проблемой” и объявила, что если не будут предприняты самые решительные меры, чтобы остановить распространение туберкулеза, то в течение следующих 10 лет от него умрет более 30 миллионов человек.

Это вызвано тем, что:

профилактике туберкулеза стали уделять значительно меньше внимания;

туберкулез вступил в союз с вирусом СПИДа.

Из 1 миллиона человек, умерших в 1995 г. от СПИДа, - одна треть умерла от туберкулеза.

Бороться с туберкулезом становится сложнее также потому, что туберкулезные бактерии становятся все более устойчивыми к лекарственным препаратам. Чтобы лечение дало желаемые результаты, оно должно продолжаться не менее 6 месяцев и пациент должен принимать 4 разных лекарственных препарата. Иногда бактерии бывают устойчивы ко всем семи обычно применяемым противотуберкулезным препаратам.

Современная фармакотерапия туберкулеза предусматривает комплексное использование антибактериальных препаратов и лекарственных средств разных фармакологических групп - иммуностимуляторов, гормональных препаратов, муко-литических – отхаркивающих средств и других.

Ранее специфические противотуберкулезные препараты делили на 2 группы:

препараты первого ряда (основные антибактериальные) и

препараты второго ряда (резервные).

К препаратам первого ряда, являющимся основными химиотерапевтическими средствами для лечения различных форм туберкулеза относят гидразид изонико-тиновой кислоты (изониазид) и его производные, стрептомицин, парааминосалициловую кислоту (ПАСК) и ее производные.

К препаратам второго ряда относят этионамид, протионамид, этамбутол, циклосерин, канамицин.

Препараты второго ряда (резервные) менее активны по действию на микобактерии туберкулеза, чем изониазид и стрептомицин. Их основная особенность заключается в том, что они воздействуют на микобактерии, ставшие устойчивыми к препаратам первого ряда.

Изониазид

Первое место среди противотуберкулезных средств занимает изониазид, сочетающий высокую активность, малую токсичность, дешевизну и возможность употребления в форме таблеток.

Для синтеза изониазида исходным продуктом служит изоникотиновая кислота. В промышленности используется несколько методов ее получения, из которых основными являются окисление 4-метил- и 4-этилпиридина. В качестве окислителей наиболее широко используются перманганат калия и азотная кислота, применяются также каталитические методы окисления. Для получения изоникотиновой кислоты может быть использована β-пиколиновая фракция без предварительного отделения 3-метилпиридина и 2,6-лутидина, сопутствующих 4-метилпиридину. Этот путь получения изоникотиновой кислоты является наиболее экономичным.