Синтез сульфаниламидных препаратов

Структурной основой всех сульфаниламидных препаратов является сульфаниламид (стрептоцид белый)

Для получения сульфаниламида исходят из анилина, в котором аминогруппа защищена от действия кислоты в процессе синтеза. На первом этапе развития химии сульфамидных препаратов исходным продуктом являлся ацетанилид, который действием хлорсульфоновой кислоты превращался в хлорангидрид N-ацетил-сульфаниловой кислоты

При обработке хлорангидрида раствором аммиака, образовался сульфамид N-ацетилсульфаниловой кислоты. Омылением его 20%-ным раствором серной кислоты получают стрептоцид:

В качестве исходных продуктов могут быть использованы и другие ациланилиды – например, форманилид,

а также дифенилмочевину CO(NHC₆H₅)₂, фенилметилуретан C₆H₅NHCOOCH₃.

Наиболее доступным из них является фенилметилуретан (N-карбометокси-анилин), который количественно получается при действии на анилин хлоругольного эфира CH₃OCOCl (Ткип 71,4^оС). Его получают из фосгена COCl₂ и метанола CH₃OH на холоду. Наиболее рациональным методом получения парааминобензолсульф-амида считается синтез из уретана.

Химическая схема синтеза стрептоцида белого

I

II

III

IV

Аппаратурная схема синтеза субстанции стрептоцида белого

В реакторе Р1 к предварительно нагретой до 30⁰С хлорсульфоновой кислоте прибавляют в течение 8-9 часов при 30-35⁰С расплав уретана (I). Смесь перемешивают 2 часа при 42-44⁰С, затем охлаждают до 20-25⁰С и выливают сульфомассу в воду в реакторе Р2, следя за тем, чтобы температура не превышала 20-25⁰С. Образующуюся суспензию (II) фильтруют на центрифуге Ц3, осадок промывают водой до рН 5,0-6,0. Полученную 60%-ую пасту (II) направляют в реактор Р4, где её смешивают с 25%-ой аммиачной водой при охлаждении в течение 2-3 часов. Затем реакционную массу нагревают в течение 1 часа до 60⁰С и выдерживают при этой температуре и рН 9,5 в течение 3 часов. После охлаждения до 30-35⁰ и фильтрации на центрифуге Ц5 полученную пасту (III) промывают водой. Пасту в реакторе Р6 перемешивают с 42%-ым раствором едкого натра до полного растворения. Затем реакционную массу нагревают 5-6 часов при 118-120⁰С, охлаждают до 80⁰С, обрабатывают соляной кислотой до рН 3,0-4,0, нагревают до 100⁰С и охлаждают до 20⁰С. Осадок (IV) отфильтровывают на центрифуге Ц7, промывают водой и отправляют на дальнейшую очистку.

Норсульфазол

Исходный продукт для синтеза многих сульфаниламидных препаратов – это пара-карбометоксиаминобензолсульфохлорид. Атом хлора в нем замещают алифатическим или гетероциклическим радикалом, а затем гидролизуют. Замена водорода в сульфамидной группе уменьшает токсичность этих веществ.

норсульфазол

В наиболее совершенном методе синтеза норсульфазола исходят из карбо-метоксисульфанилтиомочевины. Она легко получается из карбометоксисульфа-нилцианамида и тиосульфата натрия. Синтез норсульфазола по этому методу осуществляют следующим образом. Цианамид кальция гидролизуют до кислой кальциевой соли I.