Химическая схема получения изониазида

Известно несколько способов этерификации изоникотиновой кислоты: нагреванием со спиртами в присутствии серной кислоты, реакцией этих же компонентов с азеотропной отгонкой воды, а также, превращая кислоту в хлорангидрид, который со спиртами дает соответствующие эфиры. Два последних метода дают более высокие выходы. Изониазид можно сразу получить из изоникотиновой кислоты и гидразингидрата с азеотропной отгонкой воды, однако, при этом образуются побочные продукты (до 15%).

Технология производства изониазида

Стадия 1

Смесь 40%-ого формалина и β-пиколиновой фракции (т. кип. 138-146⁰С) кипятят 16-18 часов при перемешивании в реакторе.

По окончании реакции отгоняют с острым паром непрореагировавшие 3-ме-тилпиридин, 2,6-лутидин и формальдегид, пары поступают в холодильник для конденсации и далее на утилизацию. Водный раствор 4-метилопиколинов (II) подвергают окислению. Для этого к полученному раствору (II) при температуре 100⁰С и перемешивании 7-8 часов приливают 57-60%-ную азотную кислоту. Затем нагревают при той же температуре 4 часа, охлаждают до 75-80⁰С и перемешивают 2 часа с углем. Охлажденный раствор (III) фильтруют на друк-фильтре, а затем медленно нейтрализуют углекислым натрием до рН 3,5-3,7. Выделившуюся изоникотиновую кислоту (IV) фильтруют на друк-фильтре, промывают водой и сушат при 85-100⁰ в сушильном шкафу.

Сухую изоникотиновую кислоту (IV) подают в реактор, куда в течение 30 минут приливают тионилхлорид. Температура при этом повышается до 60-70⁰С и (IV) переходит в раствор. Реакционную массу нагревают 1,5 часа при 74-76⁰С и избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, который конденсируется в холодильнике. Полученный гидрохлорид (V) без выделения используется на следующей стадии.

Стадия 2

В реакторе безводный этиловый спирт прибавляют при температуре не выше 75-80⁰С к (V), полученному на предыдущей стадии. Реакционную массу кипятят 1 час, охлаждают до 15-20⁰С, добавляют лёд и нейтрализуют 20%-ным раствором едкого натра до исчезновения кислой реакции, поддерживая температуру в массе не выше 20⁰С, затем прибавляют в течение 3 часов 20%-ный раствор соды до рН 10-11. Этиловый эфир изоникотиновой кислоты (VI) отделяют через смотровой фонарь, а водный щелочной раствор экстрагируют в смесителе дихлорэтаном. Дихлорэтановые экстракты отделяют через смотровой фонарь и объединяют их с (VI), сушат сульфатом натрия, фильтруют на друк-фильтре, упаривают в выпарном аппарате, остаток перегоняют. Пары дихлорэтана и (VI) конденсируются в холодильнике.

В реакторе к (VI) приливают в течение 10 минут при 15-20⁰С 85%-ный гидразингидрат. Температура массы при этом повышается до 60-70⁰С, оставляют ее на 4 часа, добавляют спирт, нагревают до растворения и сливают в реактор для кристаллизации. Выпавший (VII) отфильтровывают на друк-фильтре, промывают спиртом и отправляют на сушку.

Изониазид является исходным продуктом для получения других фармакопейных препаратов производных изоникотиновой кислоты.

Метазид получают при взаимодействии изониазида с формальдегидом.

Фтивазид получают из гидразида изоникотиновой кислоты и ванилина.

Салюзид получают:

Для получения растворимого препарата салюзид обрабатывают диэтиламином в среде этилового спирта.

Синтез ларусана состоит из двух стадий. При взаимодействии фурфурола с ацетоном образуется фурфуральацетон, который затем конденсируют с гидразидом изоникотиновой кислоты.