3.2. Факторы, влияющие

НА БИОЛОГИЧЕСКУЮ ДОСТУПНОСТЬ

ЛЕКАРСТВ

Лекарственный препарат сразу попадает в систем­ный кровоток только при внутрисосудистом введении. Пди всех других способах введения этому предшествует ц;елый ряд разнообразных процессов. Прежде всего лекарственное вещество должно высвободиться из лекарственной формы — таблетки, капсулы, суппозитория и т. д. Таблетки сначала разрушаются, только после этого лекарственное вещество

56

Глава 3. Биологическая доступность лекарств

переходит в раствор. У капсул сначала растворяется обо­лочка, затем высвобождается лекарственное вещество, кото­рое только после этого переходит в раствор. При введении в виде суспензии лекарственное вещество растворяется под воздействием жидкостей организма (слюна, желудочный сок, желчь и т. д.). Основа суппозиториев тает в прямой кишке, и тогда лекарство становится способным к растворению и всасыванию. Скорость всасывания может уменьшаться, а продолжительность действия увеличиваться, если препа­рат вводится в виде нерастворимых комплексов, которые потом распадаются в области введения, образуя форму, рас­творимую в воде. Как пример можно привести бензилпени-циллина натриевую соль, протамин-цинк-инсулин.

Когда лекарство перешло в растворимую, пригодную к поглощению из места введения форму, ему еще предстоит преодолеть ряд мембран, перед тем как проникнуть в ка­пиллярное русло и попасть в системный кровоток. В зави­симости от места поглощения проникновение в капилляр­ное русло не всегда эквивалентно попаданию в системный кровоток.

Препарат, введенный лерорально или ректально, погло­щается капиллярами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего через мезентериальные вены попадает в порталь­ную вену и печень. Если препарат быстро метаболизирует-ся в печени, то определенная его часть превращается в мета­болиты еще до того, как он окажется в системном кровото­ке. Это положение еще более справедливо для препаратор, которые метаболизируются в просвете кишечника, его^чстен-ке или мезентериальных венах. Данное явление носит на­звание пресистемного метаболизма или эффекта первого прохождения (ЭПП).

По оценкам физиологов, наибольшее расстояние, на ко­торое клетки в тканях отстоят от капилляров, составляет около 0,125 мм. Так как клетки организма человека имеют средний диаметр 0,01 мм, молекула лекарственного препа­рата после попадания в системный кровоток должна пре­одолеть биологический барьер, состоящий приблизительно из 10—12 клеток, прежде чем вступить в специфическое взаимодействие с рецептором. Для того чтобы попасть в мозг, глаз, грудное молоко и ряд других органов и тканей, л$каф-

3.2. Факторы, влияющие на биологическую доступность лекарств 57

ству необходимо преодолеть также специальные биологи­ческие барьеры, такие как гематоэнцефалический, гемато-офтальмический, плацентарный и др.

Таким образом, когда лекарство вводится в организм вне-, сосудистым путем, целый ряд химико-фармацевтических и медико-биологических факторов способны оказать сущест­венное влияние на его био доступность. При этом физирлори-ческие факторы являются важными как сами по себе, так и во взаимодействии с фармацевтическими факторами.

Рассмотрим наиболее существенные медико-биологиче­ские факторы, способные влиять на биодоступность лекарств, а следовательно, на их терапевтическую эффективность и ток­сичность.

3.2.1. ВЛИЯНИЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ НА БИОДОСТУПНОСТЬ

ПЕРОРАЛЬНЫЙ СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ

Большинство лекарственных веществ назначают перорально, то есть через рот. Этот путь введения лекарств наиболее простой и удобный. В то же время при данном пути введения количество факторов, которые могут оказать влияние на био доступность лекарств, наибольшее.

Влияние ферментов желудочно-кишечного тракта. Лекарственные препараты воздействуют на организм не­одинаково, в зависимости от того, когда они принимаются: до еды, во время или после еды, что объясняется изменени­ем рН среды ЖКТ, наличием в нем различных ферментов и активных веществ, выделяемых с желчью для обеспече­ния процесса пищеварения.

В период приема пищи и после него кислая среда же­лудка достигает рН = 2,9...3,0, а тонкого кишечника»— 8,0...8,4, что оказывает значительное влияние на ионизацию, стабильность лекарств, скорость их прохождения по пище­варительному тракту и всасывание в кровь. Так, кислота ацетилсалициловая при рН секретирующего желудка от 1 до 3 находится практически полностью в неионизирован-ной форме и вследствие этого (за счет хорошей растворимости в липидах) практически полностью всасывается. Прием аспирина вместе с пищей увеличивает количество препара-

58 Глава 3. Биологическая доступность лекарств

та, превращающегося в форму соли, скорость его всасыва­ния в желудке снижается до значений, примерно совпадаю­щих со скоростью всасывания аспирина в тонком кишеч­нике, а биодоступность в целом снижается.

Многие лекарственные вещества, принятые после еды, могут утратить или значительно снизить активность, взаи­модействуя с пищеварительными соками.

Под воздействием кислой среды и ферментов желудка инактивируются эритромицин, бензилпенициллин, панкре­атин, питуитрин, инсулин и целый ряд других препаратов. Гексаметилентетрамин полностью распадается на аммиак и формальдегид. Препараты сердечных гликозидов (ланДыша, строфанта, морского лука) полностью разрушаются, а у наи­более стойких из них — препаратов наперстянки — суще­ственно снижается активность под действием ферментов ЖКТ. Однако при наличии протеолитических ферментов быстрее всасываются тетрациклины и изониазид. Желудоч­ный сок стимулирует всасывание и ацетилирование (пере­ход в неактивную форму) сульфаниламидных препаратов.

Серьезным препятствием для всасывания многих лекар­ственных веществ является муцин, выделяющийся после приема пищи и выстилающий тонкой, высоковязкой плен­кой слизистую рта, желудка и кишечника. Стрептомицина сульфат, атропина сульфат, препараты красавки, скополами-на гидробромид, платифиллина гидротартрат, спазмолитин, апрофен, метацин образуют с муцином плохо всасывающи­еся комплексы.

Желчь повышает растворимость некоторых жирораство­римых веществ (витаминов) и в то же время способна обра­зовывать труднорастворимые и невсасывающиеся комплексы с неомицина сульфатом, полимиксина В сульфатом. Желч­ные кислоты могут связываться с натрия парааминосали-цилатом, углем активированным, белой глиной и так далее, а их дефицит приводит к нарушению всасывания других лекарств (дифенина, рифампицина, бутадиона и др.).

Итак, большинство принятых пероралъно лекарствен-• ных веществ подвергаются значительному воздействию

ферментов и различных высокоактивных веществ ЖКТ,

выделяемых во время и после приема пищи, что может

существенно повлиять на их биодоступность.

3.2. Факторы, влияющие на биологическую доступность лекарств 59

Влияние состава и температуры пищи. На эффектив­ность действия лекарственных веществ большое влияние оказывают состав и температура пищи.

Обычная смешанная пища содержит вещества раститель­ного, животного и минерального происхождения: белки, жиры, углеводы, аминокислоты, жирные кислоты, глицерин, дубильные вещества (в чае, хурме), кофеин (в чае, кофе), се-ротонин (в крапиве, арахисе, бананах, ананасах), тирамин (в сыре, бананах, фасоли, сельди, кофе, пиве, вине, печени цып­лят), оксалаты (в ревене, сельдерее, щавеле, шпинате), стери-ны, фитостерины, ионы тяжелых металлов и другие хими­чески и фармакологически активные вещества. Кроме того, в пищу вводятся различные пищевые добавки: консерван­ты (сорбиновая, уксусная, лимонная кислоты), антиоксидан-ты, эмульгаторы, красители, подслащивающие вещества, ко­торые могут активно взаимодействовать с лекарственными веществами и влиять на их биологическую доступность — в одних случаях повышать растворимость и всасывание ле­карств, в других, образуя нерастворимые или труднораство­римые комплексы (например, с белками, дубильными веще­ствами, дипептидами) с составными частями пищи, умень­шать их всасывание.

В зависимости от состава пища по-разному воздействует на перистальтику и секреторную функцию пищеваритель­ного тракта, от чего зависят степень и скорость всасывания лекарств.

Белковая пища (яйца, сыр, молоко, горох, фасоль) снижа­ет фармакологический эффект дигитоксина, хинидина, ци-метидина, кофеина, теофиллина, тетрациклина и пеницил­лина, антикоагулянтов, сердечных гликозидов и сульфанил­амидов.

Жиры (особенно содержащие высшие жирные кислоты) уменьшают выделение желудочного сока, замедляют пери­стальтику желудка, что приводит к задержке пищеваритель­ных процессов и транспортировки пищевой массы. Под вли­янием пищи, богатой жирами, значительно увеличивается всасывание многих лекарственных веществ, особенно жиро­растворимых, например противоглистных, антикоагулянтов, сульфаниламидов, гризеофульвина, анаприлина, дифенина, жирорастворимых витаминов A, D, Е, К, карбамазепина, пре-

V

60