1.2. Общие сведения о развитии биофармации

Несмотря на то что понятие биофармации введено в 60-е годы XX столетия, многие экспериментальные данные были получены задолго до этого. Так, известны эмпириче­ские наблюдения древних врачевателей, например Ибн Сины, о влиянии добавок меда и некоторых растительных средств на уровень действия лекарственных веществ. В XIX веке за- ? рубежные и отечественные ученые экспериментально уста­новили зависимость скорости всасывания и эффективности лекарственного вещества от пути его введения; доказали вли­яние поверхностно-активных веществ на процессы всасыва­ния лекарств. Стала'очевидной несостоятельность прежних методов оценки лекарственных препаратов, которые своди­лись в основном к их товароведческой характеристике и стан­дартизации по количественному содержанию действующих ингредиентов. Однако эти факты оставались незамеченными фармацией вследствие недостаточного научного обоснования. С чисто технологическим подходом к лекарственным препаратам невозможно было объяснить различие в дей­ствии лекарственных препаратов, выпускаемых различны­ми заводами-производителями, хотя содержание в них ле­карственных веществ соответствовало норме. Такое явле­ние было названо терапевтической неэквивалентностью.

14

Глава 1. Биофармация как научная дисциплина

Наличие терапевтической неэквивалентности не укла­дывалось в привычные представления и находилось в про­тиворечии с тем, что количества действующих веществ _е в идентичных лекарственных формах, изготовляемых раз­личными производителями при соответствии их требовани­ям аналитической нормативной документации, не оказыва­ют одинаковый терапевтический эффект.

Причина различной эффективности лекарственных пре­паратов объяснялась за счет индивидуальных особенностей организма больного.

Последующие результаты биофармацевтических исследо­ваний оказались настолько значительными, что в комплексе медико-биологических наук оформилось новое направление, отражающее биологическую оценку готовых лекарственных средств и препаратов. Так возникла биофармация, которая призвана решать вопросы взаимосвязи и взаимоотношений ^г лекарственных препаратов как особых физико-химических систем, так и макроорганизма как биологической системы.

Определенное значение в развитии биофармации имеют работы зарубежных ученых: Халабала (Чехия), Затурецко-го, Крувчинского (Польша), Мюнзеля (Швейцария), Тран-дафилова (Болгария) и др. Существенный вклад в биофар­мацию внесли такие исследователи, как Гороховцев (1877), Манассейн (1878), Засецкий (1880), Шацкий (1900). Их идеи о зависимости терапевтического действия от различных факторов и на сегодняшний день составляют краеугольный камень биофармацевтической концепции.

XX век — время бурного развития биофармации. В 70-е годы в АМН СССР было создано отделение «Виофарюация» под председательством члена-корреснондента АМН профес­сора Антонины Ивановны Тенцовой. Научный совет прези­диума АМН СССР «Фармакология и фармация» разработал целевую программу биофармацевтических исследований. При головном институте по проблеме «Фармация» был от­крыт биофармацевтический центр. Тогда же были утверж­дены учебная программа для фармацевтических вузов и программа для сдачи кандидатского минимума по био­фармации. В Национальном фармацевтическом универси­тете (г. Харьков) с 1987 года преподается курс биофарма­ции при кафедре аптечной технологии лекарств.

1.1. Основные термины и понятия биофармации

15

В настоящее время во многих странах в фармацевтиче­ских вузах существуют кафедры биофармации. В Австрии функционирует Институт фармацевтической технологии и биофармации.

Основоположниками биофармации в СНГ и Украине яв­ляются профессора Я. И. Хаджай и Д. П. Сало. Исследования в этой области были продолжены и развиты профессорами И. М. Перцевым, Г. С. Башурой, А. И. Тихоновым, Н. А. Ляпу­новым, Г. В. Оболенцевой, М. В. Штейнгардтом, Н. А. Казари-новым, Д. И. Дмитриевским, В. А. Спиридоновым и др.

Большая заслуга в развитии биофармацевтических ис­следований при создании новых лекарственных препаратов принадлежит ученым Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова профессору А. И. Тенцовои, доценту Л. М. Козловой, профессору М. Т. Алюшину, Пятигорского фармацевтического института — профессорам И. С. Ажги-хину, И. А. Муравьеву, А. Е. Добротворскому и др.

Усилиями ученых Государственного научного центра лекарственных средств (ГНЦЛС, г. Харьков) и Националь­ного фармацевтического университета (НФаУ, г. Харьков) создана школа по биофармации, которая заложила научный фундамент, необходимый для разработки эффективных и безвредных лекарственных средств в различных лекар­ственных формах с учетом фармацевтических факторов.

В области скрининга, связанного с синтезом новых суб­станций и их фармакологическим исследованием, выдаю­щийся вклад в биофармацию внесли такие ученые, как про­фессора В. П. Черных, П. А. Петюнин, А. И. Березнякова, Л. В. Яковлева и др.

Результаты исследований ученых нашли отражение в на­учных публикациях, включая монографии, статьи, методи^ ческие рекомендации и др.

К существенным научным достижениям в области био­фармации можно отнести следующие:

1. Установлена связь между типом мазевых основ и эф­фективностью действия антисептиков, антибиотиков, биоло­гически активных субстанций продуктов пчеловодства и дру­гих химиотерапевтических веществ. Это позволило разра­ботать и внедрить в медицинскую практику СНГ мази «Левоеин», «Левомиколь», «Диоксиколь» и многие другие.

16 Глава 1. Биофармация как научная дисциплина"

2. "Установлена связь между распределением молекул лекарственных веществ, в частности кортикостероидов, в раз­личных фазах дисперсных лекарственных форм в зави­симости от структуры этих фаз и между высвобождением, биодоступностью, эффективностью действия и побочными эффектами лекарственных препаратов. Результаты этих исследований использованы при разработке мази и лини­мента синафлана, мазей гидрокортизоновой и преднизоло-новой, мази «Триакорт», аэрозоля «Кортонизоль», мазей «Три-мистин», «Кортонитол» и др.

3. Установлена связь между надмолекулярной структур рой ассоциатов поверхностно-активных веществ (ПАВ), фи­зико-химическими свойствами дисперсных систем, высво­бождением, биодоступностью, активностью действия и про­явлением токсических эффектов различных лекарственных веществ. Результаты исследований позволили целенаправ­ленно управлять фармакологическими и токсикологиче­скими свойствами лекарственных средств в различных ле­карственных формах: мазях, пенах, суппозиториях, гелях и других — и легли в основу создания таких препаратов, как «Сульйодопирон», суппозиториев «Пропофен», «Полен-фен», мазей «Липовит», «Пролидоксид» и др.

4. Установлена корреляция между сродством лекарствен­ных и вспомогательных веществ к различным биомембра- •' нам, структурой биомембран, биодоступностью и эффектив­ностью фармакологического действия лекарственных пре­паратов.

5. Исследованы закономерности фармакокинетического, фармако- и токсикодинамического взаимодействия лекар­ственных веществ в комбинированных препаратах, а также изучено влияние вспомогательных веществ и технологии таблетирования на высвобождение лекарственных веществ из таблеток и их биодоступность. Результаты исследований легли в основу создания группы комбинированных препа­ратов с парацетамолом, твердых лекарственных форм с про­дуктами пчеловодства (таблетки «Прополин», «Прополтин», ,, «Фепрогит») и др.

6. Изучено влияние химической модификации лекар­ ственных веществ с помощью аминокислот на их биодос­ тупность и эффективность действия. Например, ацелизин

1.1. Основные термины и понятия биофармацми

17

(отечественный растворимый аспирин) и его лекарственные формы внедрены в производство и медицинскую практику.

Проблемы биофармацевтических аспектов лекарственных средств широко обсуждались на различных съездах, симш> зиумах, конференциях.

Так, в 1970 году состоялись четыре международных, один европейский, один всесоюзный симпозиумы по биофарма­ции.

В 1990 году в Словакии прошел VI Международный сим­позиум по биофармации и фармакокинетике, в котором приняли участие свыше 200 делегаций. На нем рассматри­вался обширный круг вопросов, связанных с созданием но­вых и совершенствованием существующих лекарственных препаратов.

Следует отметить четвертый центральный Европейский симпозиум по фармацевтической технологии и биофарма­ции, состоявшийся в 2001 году в Австрии. Проведение*сим-позиума было организовано Институтом фармацевтической технологии и биофармации (г. Вена) вместе с Европейски­ми ассоциациями фармацевтических технологов. Главная цель симпозиума заключалась в том, чтобы промотивиро-вать тесное сращивание фармацевтической технологии, ин­дустриальной аптеки (производства) и биофармации, обра­зующих систему фармацевтических наук. Участники сим­позиума подчеркнули, что в современных условиях все больше увеличивается значение научного сотрудничества академических, индустриальных и регулирующих учреж­дений фармацевтической отрасли.

Интерес к биофармации как к научному направлению становится все более глубоким, и все большее количество ученых занимаются биофармацевтическими исследованиями.

На сегодняшний день биофармации удалось успешно решить ряд задач научной фармации и медицины и оказать существенное воздействие на дальнейшее развитие теории современного лекарствоведения.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ИХ СОДЕРЖАНИЕ

ГЛАВА

Все фармацевтические факторы, которые ока­зывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на пять групп:

~ физическое состояние лекарственного вещества;

• простая химическая модификация лекарственного вещества;

• вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество);

— -'лекарственная форма и пути ее введения в организм;

— технологический процесс.

Тщательное исследование известных случаев терапевтии ческой неэквивалентности лекарственных препаратов пока­зало, что активность действующего вещества (лекарствен­ного средства), его высвобождение из лекарственной формы и всасывание находятся в тесной зависимости от фармацев­тических факторов.

Поэтому изучение последних является обязательным с точки зрения биофармации ввиду их существенного влия­ния на динамику биодоступности лекарственных веществ, стабильность лекарственных препаратов в процессе хране­ния и многие другие показатели.

Лекарственные препараты согласно дисперсологической классификации характеризуются как всесторонние бинар-, ные дисперсные системы, состоящие из дисперснЪй фазы (ДФ) и дисперсионной среды (ДС). Лекарственное вещество в виде ДФ может быть в лекарственной форме в твердом, жидком или газообразном состоянии. В свою очередь дис­персионная среда может быть вспомогательным компонен­том системы (например, основа для мази, растворитель в жидких дисперсных системах).

2.1. Физическое состояние лекарственного вещества 19

По степени дисперсности лекарственные дис­персные системы классифицируют на гомогенные и гетеро­генные.

Гомогенные — однофазные ионно- или молекулярно-дис­персные системы. Это истинные растворы с размером частиц ДФ для низкомолекулярных соединений до 1 нм, для высоко­молекулярных — от 1 до 100 нм (0,001—0,1 мкм). В особую группу выделяются коллоидные системы и растворы высо­комолекулярных соединений (ВМС) с размером частиц до 100 нм, которые сохраняют гомогенность только в опреде­ленных условиях с учетом температуры, давления, раство­рителя, рН среды и других факторов.

Гетерогенные — двухфазные грубодисперсные системы с размером частиц от 100 до 1000 нм (0,1—1 мкм) и более.

С точки зрения биофармации и фармакокинетики ле­карственный препарат будет обладать необходимой биоло­гической доступностью только в том случае, если лекар­ственное вещество будет представлено в наиболее выгодном состоянии для резорбтивного процесса (в ионно- или моле­кулярно-дисперсном виде). Поэтому наиболее приемлемы­ми являются гомогенные дисперсные системы (растворы, аэрозоли и др.). Если лекарственное вещество находится в грубодисперсном состоянии, то необходимо создать усло­вия в лекарственной форме или в момент применения в организме больного для перевода из грубодисперсного со­стояния в ионно- или молекулярно-дисперсное.

Для этой цели и применяют различные технологические приемы, вспомогательные вещества, особые лекарственные формы с заданными фармакокинетическими свойствами, а также используют физиологические особенности организ­ма (рН среды желудка и кишечника, липоидную раствори­мость, буферные системы крови и др.).