1 46 Глава 5. Биофармация —теоретическая основа технологии лекарств е

_ _ - in in i — •- —

Г| — вязкость;

г — радиус молекулы;

С₀ — начальная концентрация;

t — время;

R — газовая постоянная;

^1> ^2 — фазовый объем 1,2;

Т — абсолютная температура;

_f

D_e — эффективный коэффициент диффузии. Из приведенных уравнений видно, что на абсорбцию ле­карственных веществ из пероральных эмульсий и сус­пензий оказывают влияние величина поверхности, вяз­кость, поверхностное натяжение, поверхностно-актйв- ^с ные вещества, растворяющая способность компонентов дисперсионной среды и образование комплексов.

Вязкость. В эмульсиях вязкость масляной среды повы­шается:

• при использовании более вязкого масла;

• при растворении в ней высших жирных спиртов и кислот, эмульгатора Т-2, моноглицеридов;

— при увеличении молекулярной массы масляной среды. Вязкость водной среды повышается при включении .

в состав эмульсий масло/вода (м/в) гелеобразующих вспо­ могательных веществ: производных целлюлозы и альгино- вой кислоты, различных полисахаридов. _{9 с}

Высокая вязкость дисперсионной среды считается" фак­тором, который замедляет диффузию лекарственного веще­ства в мембране, что проявляется в замедлении абсорбции. Максимальная концентрация лекарственного вещества в крови в этом случае достигает первоначальной величины сравнительно позже, причем может наступить и неполная абсорбция. Явное снижение БД с ростом вязкости было доказано на примере натрия салицилата, нитрофурантоина, кислоты салициловой и др. В противоположность этим пре­паратам тиамин и рибофлавин из системы с большей вяз­костью абсорбируются так же хорошо, как и из невязких растворов, очевидно, потому, что в механизме их абсорбции активный элемент преобладает над диффузионным. _ч ^{9 с}

Специфицировать же влияние вязкости на БД нелегко, поскольку вязкость влияет и на перистальтику ЖКТ, и, кроме того, вещества, с помощью которых достигается большая

5.1. Пероральные лекарственные формы 147

вязкость, часто изменяют рН, диэлектрические характерис­тики и осмотическое давление жидкой среды, образуя со многими веществами (особенно полисахаридами) комплек­сы и осадки.

Поверхностно-активные вещества. Воздействие поверх­ностно-активных веществ (ПАВ) на абсорбцию проявляется в том, что они изменяют проницаемость мембраны, улучша­ют смачивание поверхности, вследствие чего влияют на ра­створимость, а также скорость растворения.

Лучшее смачивание достигается небольшим количеством ПАВ, которого достаточно для ускорения растворения многих гидрофобных веществ. При ассоциации с поверхностно-актив­ной молекулой эффективное вещество приближается к меЪту ^с абсорбции, в результате чего этот фактор возрастает. Данный механизм подтверждается добавлением сорбимакрогеля оле-ата к холестеролу, фенацетину, спиронолактону и др.

ПАВ воздействуют на мембрану растворением и выде­лением фосфолипидов (лизолецитин), что изменяет струк­туру мембраны, которая становится в высшей степени про­ницаемой.

Влияние ПАВ на абсорбцию проявляется не только в повышении смачиваемости поверхности и изменении свойств абсорбционных мембран, но и в способности солю-билизировать гидрофобные вещества. В результате перехо­да менее растворимого вещества в раствор повышается, _с с одной стороны, его БД, а с другой — вещество фиксируется в мицеллах, что затрудняет его диффузию к месту абсорб­ции. Это явление возникает тогда, когда концентрация ПАВ превышает критическую концентрацию мицеллообразова-ния (ККМ). При этом мицеллы образуют вторую, скаплива­ющуюся на солюбилизированном веществе коллоидную фазу. Абсорбция замедляется, поскольку мицеллы образу­ют какой-то вид скопления эффективного вещества, из ко­торого при стационарных условиях оно высвобождается ки­нетикой псевдонулевого порядка. Это действительно, напри­мер, для кислоты салициловой, но не для этанола, который в мицеллах не задерживается.

Растворяющая способность компонентов duenejfcu- ^c онной среды. Для улучшения степени дисперсности в жид­кие гетерогенные системы в большинстве случаев из техно-

148 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

» логических соображений добавляют этанол, сорбитол,⁴гли­церин, пропиленгликоль, димексид и т. п. Эти вещества ускоряют и увеличивают абсорбцию, во-первых, за счет рас­творения части суспендированного вещества, а во-вторых, благодаря своей большой липофильности облегчают пере­ход лекарственных веществ через мембрану.

Величина поверхности. В суспензиях величина поверх­ ности зависит от величины диспергированных частиц. Пра­ вильно составленная, с точки зрения скорости абсорбции лекарственных веществ, суспензия находится между раство­ ром и таблеткой, поскольку вещество в ней еще не раство­ рено, но фаза высвобождения (распадаемости) и смачива­ ния отсутствует. _v *

Величина поверхности частиц суспендированного лекар­ственного вещества часто является решающим фактором для растворения и абсорбции. Путем измельчения частиц растворимость лекарственного вещества увеличивается не­значительно, а скорость растворения возрастает существен­но. Ускорение растворения способствует более быстрой аб­сорбции, хотя она протекает по законам диффузии.

Уменьшение величины частиц имеет свои границы не только с точки зрения технологической, но и с точки зрения БД. Так, например, при приеме триметопримсульфаметок-сазола с величиной частиц 12 и б нм еще определялась разница, в то время как при величине 5 и 3 нм она отсут­ствовала. Причиной этого была слабая смачиваемость дчень маленьких частиц лекарственного вещества.

Для обеспечения высокой БД не величина частиц явля­ется решающей, а их эффективная поверхность, которая за­висит от взаимодействия между размером частиц и поверх­ностным натяжением дисперсионной среды. Данное явле­ние также объясняет, почему абсорбция из лекарства, содержащего большее количество слизистых веществ, про­текает медленнее, чем из таблетки.

Эмульсии характеризуются большой поверхностью дис­пергированной фазы. Однако это преимущество в значитель­ной степени парализуется очень медленной транспортиров­кой лекарственного вещества (диффузия) к мембране. _ч »

Преимущество эмульсий заключается в том, что лекар­ственное вещество во внутренней фазе не подвержено влия-