5.1. Пероральные лекарственные формы 161

словливающую повышение вязкости растворов ПАВ на не­сколько порядков.

_?

Таким образом, при разработке технологии эмульсий необходимо решить следующие задачи: выбрать опти­мальный состав, определить технологический процесс приготовления, применить рациональный способ дис­пергирования и обеспечить необходимой аппаратурой. Рациональный выбор состава может значительно упро­стить технологию. Например, при критическом ГЛБ проис­ходит самоэмульгирование, в результате чего отпадает необ­ходимость в использовании гомогенизаторов. Правильный выбор технологического процесса включает в себя темпера­турные режимы, способ введения эмульгаторов и их перво­начальную локализацию, получение обратных эмульсий с последующей инверсией фаз и т. д. В ряде случаев это может не только существенно повлиять на свойства эмуль­сий, но и снизить энергетические затраты в процессе эмуль­гирования, повысив эффективность диспергирования. Вы­бор аппаратуры и способа диспергирования, а также его применение подробно описаны в классической литературе. Структура исследований по разработке оптимального состава и технологии эмульсий представлена на рис. 5.5.

5.1.2. ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

В этом подразделе рассматриваются биофармацев­тические свойства таблеток (пероральных, оральных) и же­латиновых капсул. В нем не приводятся сведения о тера­певтических системах с управляемым высвобождением лекарственных веществ (трансдермальных, липосомальных и других), которые также разрабатываются на основании биофармацевтических и фармакокинетических исследова­ний. О способах приготовления таких систем, вспомогатель­ных веществах и кинетике высвобождения из них лекарст­венных веществ подробно рассказывается в других учебных пособиях. Концепция терапевтических систем и усовершен­ствование мембранного регулирования открывают новые пути для лекарственной терапии.

Пероральные таблетки. БД лекарственных веществ, при­нятых в таблетированной форме, обеспечивается распадае-

9 Ч,

162 Глава 5. Биофармация—теоретическая основа технологии лекарств

мостью таблетки при соприкосновении с пищеварительны­ми соками, а именно в первой фазе оказывается воздействие на зерна гранулята и дальше на первичные частицы лекарст­венных и вспомогательных веществ. Они же, в свою очередь, растворяются в пищеварительных соках и в соответствии со своими свойствами абсорбируются в желудке или тонкой кишке.

Таким образом, распадаемость и растворение таблетки относятся к важным показателям ее качества, так как они связаны с эффективностью терапевтического действия и-а организм.

Распадаемость* (разрушение) — это такое состояние таблетки, когда она приобретает мелкодисперсное состоя­ние при соприкосновении с жидкостью.

Факторы, которые влияют на распадаемость таблеток, имеют решающее значение и для процесса абсорбции. К этим факторам относятся: размер частиц, количество и тип разрыхляющих веществ, способ их введения в массу для таблетирования, наличие ПАВ, тип грануляции (или ее отсутствие при прямом прессовании), смачиваемость ком- • понентов таблеточной массы, давление прессования, матери­ал покрытия и т. д.

Растворение* характеризует процесс высвобожден»я лекарственного вещества из лекарственной формы.

Испытание на растворение устанавливает величину ско­рости перехода лекарственного вещества из лекарственной формы в раствор (скорость растворения) в течение опреде­ленного времени.

Тест на скорость растворения незаменим при подборе оптимального состава и параметров технологического про­цесса получения твердых лекарственных форм.

На растворимость таблеток оказывают влияние следую­щие факторы: размер частиц, вспомогательные вещества, их • соотношение между собой и технологические параметры про­цесса таблетирования. Установлено, что на растворение в большей степени, чем на распадаемость, влияет подбор^вспв-могательных веществ и давление прессования.

Величина частиц. В таблетках, так же как и в других

лекарственных формах, БД зависит от размера частиц.

* Методики определения распадаемости и растворения таблеток см. в главе 4.

» v..

5. /. Пероральные лекарственные формы 163

Порошкообразные лекарственные вещества являются поли­дисперсными системами, состоящими из частиц различных форм и размеров. Подавляющее их большинство имеет кри­сталлическое, реже — аморфное состояние. В процессе при­готовления таблеток частицы лекарственного вещества уменьшаются при измельчении в самом начале производ­ственного процесса. Влажная грануляция способствует уве­личению частиц и уменьшению удельной поверхности. Если необходимо, чтобы в таблетке сохранились первичные мел­кие частицы, то должна быть использована грануляци^ онная жидкость, в которой лекарственное вещество нера­створимо, или же нужно избежать влажной грануляции. Если лекарственное вещество растворимо в грануляцион­ной жидкости, то при ее выпаривании образуются кристал­лы, которые всегда больше. Увеличение частиц не так оче­видно при сухой грануляции или прямом прессовании не-гранулированной смеси. Кроме того, при непосредственном формовании таблеток изменяется размер гранулированных зерен, поскольку при большом давлении пресса они кро­шатся.

Первичные частицы появляются в момент, когда таблет­ка используется. Значение размера частиц для БД удалось экспериментально доказать на большом количестве ле^сар» ственных веществ. Известный пример — кислота ацетилса­лициловая, в которой после уменьшения размера частиц в 30 раз получили двойной анальгетический эффект.

При исследовании влияния размера частиц на скорость растворения некоторых лекарственных веществ (фенацети­на, барбитала, кислоты ацетилсалициловой) в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной было установлено, что скорость растворения возрастает с увеличением разме­ра частиц. Это объясняется гидрофобным характером пе­речисленных веществ. Однако с добавлением смачивателя зависимость размера частиц от скорости растворения при­обретает обычный характер.

Вспомогательные вещества. Получение таблеток прак­тически невозможно без вспомогательных веществ. В каче­стве таковых используют: разбавители (наполнители), раз­рыхлители, связывающие (склеивающие) вещества, анти­фрикционные (скользящие, смазывающие), красители или

164 Глава 5. Биофармация—теоретическая основа технологии лекарств

окрашенные материалы, стабилизаторы, пленкообразовате-ли, корригенты. Все эти вещества с биофармацевтических позиций значимы и в различной степени влияют на^чраспа-даемость, растворение таблеток и их БД.

Разбавители (наполнители) — вещества, которые вво­дятся в состав таблетируемых смесей для достижения необ­ходимой массы таблетируемых препаратов с малым содер­жанием лекарственных веществ (от 0,001 до 0,01 г). К ним относятся свекловичный и молочный сахара, натрия хло­рид, глюкоза, натрия гидрокарбонат, производные целлюло­зы и др.

Роль разбавителей в производстве таблеток весьма су^ щественна: они в значительной мере определяют стабиль­ ность лекарственных веществ, степень и скорость их усвое­ ния, органолептические свойства таблеток. _ч * ^с

Удобными наполнителями с точки зрения БД являются крахмалы, маннит, сорбит. Не рекомендуется использовать самостоятельно лактозу без крахмала, поскольку таблетки . получаются очень твердыми и распадаются медленно. Са­хар, глюкоза и сахароза более пригодны для оральных, чем пероральных таблеток. Для получения таблеток этмозина и фторазина рекомендуется использовать кальция фосфат двузамещенный, так как лактоза, сахароза, аэросил значи­тельно уменьшают БД данных веществ.

Продлению времени распадаемости таблеток и пролон­гированию терапевтического эффекта лекарственных ве­ществ способствуют модифицированные крахмалы (напри­мер карбоксиметилкрахмал в составе таблеток кетофенил-бутазона).

Связывающие (склеивающие) вещества вводятся в со­став таблеточной массы для обеспечения прочности гра­нул и таблеток (как правило, для увлажнения при грану­ляции).

К ним относятся вода, спирт этиловый, сахарный сироп, крахмальный клейстер, растворы ВМС (желатина, поливи­нилового спирта, метилцеллюлозы и др.).

Связывающие вещества оказывают влияние на скорость-растворения. Так, ВМС, растворимые в неполярных раство­рителях, увеличивают скорость растворения некоторых ле­карственных веществ (например фенобарбитала), а .гидро- с

5.1. Пероральные лекарственные формы 165

фильные связывающие вещества уменьшают ее, хотя время распадаемости в обоих случаях остается одним и тем же. С увеличением концентрации и вязкости раствора связыва­ющего вещества возрастает прочность таблеток и ухудша^ ется распадаемость. Избыточное количество склеиваю*щих веществ может стать одной из причин цементации таблеток при хранении и значительного уменьшения их биологиче­ской доступности.

Идеальное связывающее вещество позволяет осуществить производство таблеток с достаточной механической прочно­стью, но при этом обладающих соответствующим свойством распадаться и высвобождать лекарственные вещества. Хо­рошим связывающим веществом считается желатин, спо­собствующий распаду и растворимости лекарственных ве­ществ при гидрофилизующем действии. Например, скорость растворения фенацетина возрастает при грануляции с же­латиновым раствором и растет тем больше, чем меневцдис» персное лекарственное вещество.

Наибольшая растворимость и высвобождение цефалек-сина моногидрата из таблеток наблюдается при примене­нии поливинилпирролидона.

Крахмалы, выполняющие в таблетках множество функ­ций, влияют также на способность распадаться и на ско­рость растворения. Объем крахмала до 20 % действует бла­гоприятно, что вызвано небольшой пластичной деформаци­ей самого крахмала, обеспечивающей соответствующую пористость в веществах, подверженных деформации.

В состав растворов связывающих веществ иногда вводят компоненты, которые поддерживают в таблетках избыточ­ную влажность, например глицерин. Они благоприятно'вли­яют на распадаемость, а также на растворение.

Таким образом, связывающие вещества в небольшом количестве оказывают лишь незначительное влияние на распадаемость таблеток, особенно если используется мелко­зернистый гранулят. Наиболее явно связывающие вещества воздействуют на скорость растворения таблеток. Когда гра­нулярные зерна имеют гидрофильную поверхность и хоро­шо распадаются, то ПАВ, как, например натрия лаурилсуль-фат, оказывают незначительное влияние на распадаемость. Когда гранулярные зерна менее гидрофильны и распадают-

9

1 66 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

ся не так легко, то ПАВ может ускорить процесс растворе­ния. Гидрофобные склеивающие вещества, например стеа-раты, имеют, наоборот, тенденцию замедлять процесс раство­рения.

Разрыхляющие вещества способствуют быстрому меха­ническому разрушению (распадаемости) таблетки в желуд-, ке или кишечнике при соприкосновении с пищеваритель­ными соками. К ним относятся крахмал и его производные, _е агар-агар, кислота альгиновая и ее соли, смеси натрия кар­боната с кислотами лимонной или виннокаменной, ПАВ — спены, твин-80 и др.

При разрушении таблетки происходит резкое увеличе­ние суммарной поверхности частиц, что приводит к пропор­циональному ускорению процесса всасывания лекарствен­ного вещества. Отсюда следует, что для ускорения процесса резорбции лекарственного вещества и приближения момен­та наступления необходимого терапевтического эффекта желательно, чтобы таблетка при поступлении в желудочно-кишечный тракт распадалась по мере возможности на бо­лее мелкие частички.

Антифрикционные и другие вспомогательные вещества ^с также могут влиять на распадаемость и растворение табле­ток.

На распадаемость и растворение можно влиять положи­тельно (ускорять) и отрицательно (замедлять). При обыч­ных пероральных таблетках речь идет об ускоренном рас­паде и растворении; замедление принимается во внимание при использовании кишечно-растворимых препаратов и пре­паратов с управляемым высвобождением лекарственных веществ.

Однако распадаемость таблеток зависит не только от присутствия веществ, способствующих данному процессу, но и от других факторов, какими являются твердость таблеток, физические и химические свойства лекарственных й вспо­могательных веществ, тип и размер таблеток, способ грану­ляции, величина гранулярных зерен, влажность и т. д. Таб­летки, содержащие нерастворимые или малорастворимые в воде вещества, распадаются быстрее, чем таблетки с легко­растворимыми лекарственными веществами. Поскольку они имеют меньшее сродство с водой и кишечными жидкостя-

5.1. Пероральные лекарственные формы 167

5 с

ми, к ним добавляют вещества, способствующие распадае-мости, которые быстро впитывают воду, набухают и разру­шают структуру таблеток. Если речь идет о хорошо раство­римых веществах, то применение веществ, способствующих распадаемости, менее эффективно, так как растворяющее ве­щество окружено концентрированным раствором, который препятствует диффузии воды в таблетки.

Факторы, связанные с процессом формования таб­ леток. Из факторов, связанных с процессом прессования, на первом месте находятся тип таблетки и поверхность. Таблетки с меньшей поверхностью высвобождают лекар­ ственное вещество медленнее, чем таблетки с большей по­ верхностью. ^ч

Давление пресса должно быть подобран таким образом, чтобы добиться соответствующей механической прочности, но одновременно и быстрой распадаемости и растворения. Известно, что с возрастанием давления пресса возрастает и твердость таблеток, а время распадаемости и растворения удлиняется. При исследовании влияния прессования на размер частиц было обнаружено, что малые частицы под влиянием давления агломерируются, хотя в большей степе­ни измельчаются. При прессовании под большим давлени­ем уменьшается также объем пор, вследствие чего время распадаемости продлевается. Эти наблюдения не распрост­раняются на все случаи, поскольку в присутствии некого- с рых веществ (например микрокристаллической целлюло­зы) при увеличении давления растет твердость и продлева­ется время распадаемости, но скорость высвобождения лекарственного вещества не меняется.

Оральные таблетки (таблетки для использования в ро­ товой полости) — обычно это таблетки без оболочки, кото­ рые содержат лекарственные вещества с локальным и сис­ темным воздействием. Состав таблеток обеспечивает по­ степенное высвобождение и местное действие активного веществд (веществ) или высвобождение и всасывание дей­ ствующего вещества (веществ) в определенных участках полости рта. Они делятся на щечные и подъязычные (суб- лингвальные). v ^{9 с}

В щечных таблетках содержатся воздействующие на си­стему вещества. Они закладываются в пространство между

1 68 Глава 5. Биофармация—теоретическая основа технологии лекарств

десной и щекой, где свободно растворяются. Так применя­ ются в основном стероидные гормоны. _ф Подъязычные таблетки практически сходны со щёчны­ ми, но с той разницей, что закладываются они под язык, то есть на место, покрытое слизистой оболочкой с большим числом сосудов. Подъязычные таблетки с нитроглицери­ ном должны очень быстро распадаться и растворяться, для

Разработка оптимального состава и технологии таблеток

1. Изучить физико-химические, кристаллографические, технологиче­ ские свойства лекарственного вещества (сыпучесть, насыпную массу, объемную плотность и др.)

2. Произвести выбор вспомогательных веществ для получения таблеток-ядер

3. Изучить свойства различных составов таблеточной массы

4. Обосновать выбор способа получения таблеток-ядер (прямое прес­сование, влажное гранулирование и др.)

5. Изучить параметры качества таблеток-ядер (прочность на раздав­ливание, истираемость, распадаемость, влагосодержание, силу вы­талкивания)

6. При применении метода влажного гранулирования изучить кинети-ку сушки гранул, технологические свойства гранулята

7. Обосновать технологический процесс получения таблеток-ядер: просев ингредиентов, приготовление увлажнителя, смешивание и увлажнение смеси (при влажной грануляции), прямое прессование» или грануляция (сухая, влажная), сушка гранул, сухая обработка гра­нул (опудривание), таблетирование

8. Если необходимо, обосновать выбор покрытия

9. Обосновать технологический процесс покрытия таблеток-ядер (например —суспензионный, приготовление неокрашенной суспензии, приготовление окрашенного сиропа, нанесение оболочки из неокра­шенной суспензии, нанесение оболочки из окрашенного сиропа, приготовление и нанесение глянцовочной смеси и т. д.)

10. Дальнейшие исследования вести в соответствии со схемой, при­веденной на рис. 5.1

Рис. 5.6. Структура исследований по разработке оптималь­ ного состава и технологии таблеток _ч ⁹

9