5.1. Пероральные лекарственные формы V 155*

Окончание табл. 5.3

Суспензия и ее концентрация	Используемое вспомогательное вещество	Вязкость, Ю-3 Па • с
Суспензия сульфадимези­на, сулъфамо-нометоксина и салазодиме-токсина	5 % ПВП 1 % ПВС 0,03 % ЫаКМЦ 0,03 % МЦ 0,3 % ЫаКМЦ + 0,2 % твина-80 0,1 г глицерина + 0,05 г тви­на-80 + 80,0 г сиропа + воды до 95,0 72,9 г сиропа сахарного на 100 г сиропа адипината	1,85—1,9 — « — — « — 1,66 (отн.) 7.39 (отн.) ч,. 6.40 (отн.)
Суспензия фламина	0,5 % пектина яблочного	2,67—3,23
Суспензия дез-оксикортико-стерона триме-тилацетата 2,5 %-ная для инъекций	Масло оливковое	4,18
Суспензия тримекаина	Масло оливковое	80,80
Суспензия инсулин-протамина для инъекций	1,5 % глицерин	1,02 (отн;)
Суспензия цинк-кортико- тропина	2 % глицерин + 0,1 % ПВП	1,1 (отн.)

Изучение вопросов стабилизации суспензий позволило исследователям рекомендовать новые параметры для ис­ пользования в фармацевтической технологии — это крити­ ческая концентрация осаждения, критическое поверхност­ ное натяжение, критическая концентрация смачивания, кри­ тическая концентрация стабилизации. v

Критическая концентрация осаждения соответствует кон­центрации растворителя, ниже которой наблюдается кристал­лизация (осаждение) лекарственного вещества из раствора.

156 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

Критическое поверхностное натяжение соответствует поверхностному натяжению раствора ПАВ в концентрации, равной критической концентрации смачивания. _ч. ^{9 е}

Критическая концентрация смачивания характеризует способность ПАВ смачивать лекарственное вещество.

Критическая концентрация стабилизации (ККС) харак- • теризует способность суспензии к сохранению устойчи­вости и вычисляется по формуле:

ККС = (р_тв-р_ж)/т1,

где р_тв — плотность твердой дисперсной фазы;

р_ж — плотность жидкой дисперсионной среды; т]— вязкость дисперсионной среды.

Концентрационная постоянная — критическая концен­трация стабилизации — отвечает максимальной стабили-зации суспензии, минимальным значениям вязкости и по­верхностного натяжения растворов ПАВ.

Все эти четыре параметра в сочетании с другими метода­ми служат основой обеспечения стабильности фармацевти­ческих суспензий.

. Таким образом, при решении вопросов о приготовлении суспензий необходимо использовать системный подход, про­гнозировать количество вспомогательных веществ в зави­симости от свойств исходных лекарственных веществ (сте­пени гидрофильности или гидрофобности). Следует знать сорбционные свойства веществ и характер их изменения в зависимости от вида ПАВ, принцип подбора растворите­лей, обеспечивающих гидрофилизацию порошков и^по*ру- с жение их в дисперсионную среду. Структура исследований по разработке оптимального состава и технологии суспен­зий представлена на рис. 5.4.

Эмульсии. Проблема физической, химической и микро­биологической стабильности эмульсий является централь­ной в технологии данной лекарственной формы.

Стабильность эмульсий зависит от природы эмульгато­ра, дисперсионной среды и масляной фазы, соотношения между маслом, водой и эмульгатором, способа приготовле­ния эмульсии, способа введения эмульгатора (ПАВ, ВМС и др.). В зависимости от поставленных задач эмульсии долж­ны либо способствовать быстрому и полному высвобожде-

5.1. Пероральные лекарственные формы

157

Р азработка оптимального состава и технологии суспензий

1. Установить плотность лекарственного вещества и отнести его по классификации к соответствующей группе

2. Измерить размер частиц вещества и диспергировать его до требу­емого размера

3. Построить изотерму адсорбции паров воды лекарственным веще­ством и определить степень его гидрофильности. Если лекарственное вещество относится к гидрофобным веществам, то необходимо подо­брать ПАВ с учетом химической совместимости и назначения суспен­зии

4.' Приготовить растворы ПАВ различной концентрации

5. Определить поверхностное натяжение этих растворов

6. Установить время погружения порошка в растворы ПАВ

7. Построить кривую зависимости времени погружения данного порошка в раствор ПАВ от его концентрации и найти ККС

8. Определить поверхностное натяжение раствора ПАВ при ККС ^ч

9. Рассчитать требуемую минимальную вязкость суспензии на осно­вании данных, полученных по п. 1 и 2 в соответствии с уравнением Стокса

10. Произвести подбор суспендирующего вещества с учетом спосо­ ба употребления и совместимостью его с другими лекарственными субстанциями

11. Построить кривую зависимости вязкости растворов суспендирую­ щего вещества от концентрации и по ней найти концентрацию, соот- ветствующую минимальной вязкости

12. Определить поверхностное натяжение раствора ВМС с минималь­ной вязкостью. Сделать пересчет количества ПАВ

13. Приготовить суспензию с учетом выбранных параметров дисперс­ности и вязкости

14. Проверить ресуспендируемость суспензии и стабильность лекар­ственного вещества

15. Дальнейшие исследования вести в соответствии со схемой, при- веденной на^рис. 5.1

Рис. 5.4. Структура исследований по разработке оптималь­ного состава и технологии суспензий

158 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

нию лекарственных веществ, либо обеспечивать пролонга­цию их действия. Все эти факторы следует учитывать при разработке оптимального состава и технологии эмульсий. При этом важно помнить, что механизм влияния IJAB^, и растворителей на биодостулность лекарственных веществ в эмульсиях может быть связан как с процессами, протекаю­щими в лекарственной форме (солюбилизация, повышение растворимости и степени дисперсности, перераспределение между фазами), так и с воздействием вспомогательных ве­ществ на биомембраны, рецепторы лекарственных веществ в клетках и т. д. Например, пропиленгликоль, полиэтилен-оксиды (ПЭО), диметилсульфоксид (ДМСО), глицерин влия­ют на структурное состояние мембран и внутриклеточной воды. Глюкокортикоидные рецепторы являются структура­ми, чувствительными к ионной силе раствора, концентра­ции ионов кальция и магния, воздействию хелатных веществ, глицерина. То есть добавки вспомогательных вещесвв м6*гут ^с как потенцировать, так и ингибировать всасывание и тера­певтический эффект.

При стабилизации эмульсий отдельными группами ПАВ • было установлено, что дисперсность эмульсий, их реологи­ческие свойства, стабильность, удельная электропроводи­мость зависят от суммарного гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) эмульгаторов* м/в и в/м. Гриффин ввел понятие критического или оптимального ГЛБ данной мас­ляной фазы, соответствующего суммарному ГЛБ двух эмуль­гаторов 1-го и 2-го рода, при котором в ряду образуется наиболее стабильная эмульсия. Вместе с тем интерес к ве­личине критического ГЛБ, по мнению некоторых ученых, _с ограничен, так как для различных масляных фаз он практи­чески не определяется. В ряде случаев было установлено несоблюдение принципа аддитивности ГЛБ эмульгаторов, зависимость величины критического ГЛБ от концентра­ции и природы эмульгаторов. Кроме того, явление крити­ческого ГЛБ ограничено узкой номенклатурой эмульгато­ров. Тем не менее метод выбора состава эмульсий путем

* Ассортимент эмульгаторов, их характеристики и свойства, методы определения ГЛБ представлены в учебной и научной литературе, на­пример в учебниках А. И. Тихонова (1995, 2002), И. М. Перцева (1999), В. П. Георгиевского (1996, 2000) и др.

v ⁹ f

5.7. Пероральные лекарственные формы

159

определения критического ГЛБ является одним из глав­ных среди других способов.

Для разработки оптимального состава эмульсий при- • меняют метод триангулярных диаграмм. Однако, несмотря на свою информативность, он менее распространен вслед­ ствие трудоемкости выполнения. _ч » е

Перспективен выбор состава на основании определения температуры инверсии фаз (ТИФ) эмульсий. Обращение фаз зависит от их объема, температуры и подчиняется пра­вилу Банкрофта. В случае коллоидных ПАВ обращение фаз регулируется их ГЛБ. В эмульсиях, стабилизированных твер­дыми эмульгаторами, ТИФ зависит от соотношения между работами смачивания их частиц обеими фазами.

Дальнейший прогресс в области стабилизации эмульсий связывают прежде всего с расшифровкой структуры адсорб­ционных слоев и изучением молекулярных и термодина­мических механизмов стабилизации, чего можно достичь с помощью современных инструментальных методов иссд£- _с дования: спиновых зондов, электронной микрос копии ^ядер­но-магнитного резонанса (ЯМР) высокого разрешения, про­тонной релаксации и др. Эти методы успешно применялись в отдельных случаях при исследовании свойств микроэмуль­сий. Последние образуются при смешивании двух взаимно нерастворимых жидкостей и представляют собой однород­ную, прозрачную и существенно устойчивую монодисперс­ную систему м/в и в/м с диаметром капелек, как правило, в интервале 10—60 нм. Микроэмульсии прозрачны благо­даря малому размеру частиц и состоят из четырех компо­нентов: двух жидких фаз и двух ПАВ.

Некоторые авторы связывают высокую устойчивость эмульсий, стабилизированных двумя эмульгаторами м^в с и в/м, с образованием третьей упорядоченной фазы из эмуль­гаторов, которая имеет гелевую или жидкокристалличе­скую структуру. Эти фазы изучались методами электрон­ной микроскопии и рентгеноструктурного анализа. Жид­кокристаллическим (мезоморфным) называется такое состояние вещества, которое обладает структурными свой­ствами, промежуточными между свойствами твердого кри­сталла и жидкости. В кристаллах упорядочено как поло­жение, так и ориентация молекул. В жидких кристаллах

ч. * ^С

1 60 Глава 5. Биофармация — теоретическая основа технологии лекарств

упорядочена ориентация молекул, но отсутствует корреля­ ция их положения. Молекулы могут взаимно перемещать­ ся, но в мезофазах сохраняется анизотропия, характеризу­ ющая различие физических свойств по разным направле­ ниям. 9

Лиотропные жидкие кристаллы представляют собой двух- или более компонентные системы, образующиеся при растворении дифильных молекул ПАВ в воде или других полярных растворителях, смешивающихся с водой. Жид­кие кристаллы могут существовать в различных состояни­ях (мезофазах). В зависимости от типа ПАВ и количества добавленной воды лиотропные фазы образуют разнообраз­ные структуры.

В отличие от сферических мицелл лиотропным жидким кристаллам свойственны более плотная упаковка молекул ПАВ и более выраженная анизотропия. В результате эти ассоциаты принимают несферическую форму и образуют между собой в объеме системы пространственную сетку, ody-

Разработка оптимального состава и технологии эмульсий

1. Установить гидрофильное или гидрофобное лекарственное вещество

2. Определить природу дисперсионной среды и масляной фазы

3. Обосновать способ введения лекарственного вещества в эмульсии

4. Осуществить выбор эмульгатора (с учетом механизма его стабили­зации, токсичности, величины рН, химической совместимости с ле­карственными веществами, назначения эмульсии)

5. Рассчитать оптимальное соотношение между маслом, водой и эмульгатором. При приготовлении в аптечных условиях рассчитать* состав первичной эмульсии (Corpus emulsionis) и выбрать способ приготовления первичной эмульсии

6. Обосновать способ введения эмульгатора

7. Определить оптимальный способ приготовления эмульсии

8. Дальнейшие исследования вести в соответствии со схемой, при­веденной на рис. 5.1

Рис. 5.5. Структура исследований по разработке оптималь­ного состава и технологии эмульсий