Глава 3. Биологическая доступность лекарств

мунологические, микробиологические и другие), обеспечи­вающие возможность уверенного слежения за концентра­цией препарата при выбранных условиях фармакокинети-ческого исследования, в частности его длительности, и отве-чающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственно­го средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и (или) не обладает биологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию именно биологически активного метаболита, а не пролекарства. ■

3.5.6. АНАЛИЗ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ДАННЫХ. ОЦЕНКА БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Оценка биодоступности лекарственного средства или его основного биологически активного метаболита (есди _с изученные препараты представляют собой пролекарства) ос­новывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, полученных в результате анализа кривых «кон­центрация С — время t» для исследуемого препарата и пре­парата сравнения.

Индивидуальные значения площади под кривыми «кон­центрация — время» — AUC (как в пределах длительности наблюдения за концентрацией лекарственного средства — AUC_f, так и в пределах от 0 до ~ — AUC«), максимальной концентрации С_тах и времени ее достижения t_max следует рассчитать по данным «концентрация — время», установ­ленным у каждого испытуемого для каждого из изученных препаратов. Значения параметров AUQ, С_тах и £_тах*мог^т ^с быть оценены как модельными методами (путем описания данных «концентрация лекарственного средства — время» математической моделью), так и внемодельными методами (наибольшее из измеренных значений концентрации — С_тах и соответствующее время наблюдаемого максимума — t_mzx). Величину AUQ рассчитывают с помощью метода обычных или логарифмических трапеций. Значения AUCL определя­ют по формуле: AUG» = AUC_t + C_t/K_el где C_t и К_е1 — расчет­ные значения концентрации лекарственного средства в по­следней пробе и константы элиминации соответственно. Для

в> С

3.5. Биоэквивалентность лекарственных средств 99

вычисления C_t и К_е1 конечный (моноэкспоненциальный) участок фармакокинетической кривой описывают с помо­щью нелинейного регрессионного анализа или уравнением прямой линии в координатах In С — t, используя метод ли­нейной регрессии.

При достаточной длительности наблюдения, когда AUC_t >. > 80 % АиС_м, для оценки полноты всасывания исследуемо­ го препарата следует использовать значения AUC_f, а при ус­ ловии, что AUQ < 80 % АиС„,— значения AUCL. » с

Последующий анализ фармакокинетичёских данных предусматривает вычисление индивидуальных отношений AUQ или AUCoo (соответственно /' и / — оценки относитель­ной степени всасывания) и С_тах (/") для любых лекарствен­ных форм, отношений C_max/AUC_f или Cm^/AlIC,» как харак­теристик скорости всасывания — для обычных форм, а для форм пролонгированного действия — разностей между зна­чениями С_тах и минимальной концентрации C_min, отне­сенных к интегральной средней концентрации C_ss = AUC_t/t, где t — длительность наблюдения за концентрацией лекар­ственного вещества.

Оценка биоэквивалентности проводится по параметрам AUQ или AUCoo, а также С_тах — для любых лекарственных форм, по параметрам C_max/AUC_t или С_тах/АиС_ж — для обыч­ных форм и по параметру (С_тах - Ст^У/С^ — для форм про­лонгированного действия.

Препараты считаются биоэквивалентными, если 90 % -ный доверительный интервал для геометрического среднего, вы­численного для индивидуальных отношений логарифмиче­ски преобразованных значений каждого из перечисленных фармакокинетичёских параметров (за исключением С_тах), для исследуемого препарата к таковым для препарата срав-. нения, находится в пределах 0,80...1,25. Для С_тах соответ­ствующие пределы составляют 0,70... 1,43. Границы выше­упомянутого доверительного интервала рассчитывают^ с по- с мощью двух односторонних тестов (предпочтительно по методу Schuirmann'a) после логарифмического преобразо­вания значений фармакокинетичёских параметров.

Если названный доверительный интервал в случае пара­метров AUCj или Лис» выходит за установленные пределы, препараты считаются небиоэквивалентными.

ГЛАВА

ФАРМАК0-ТЕХНОЛ0ГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОЦЕНКИ РАСПАДАЕМОСТИ', РАСТВОРЕНИЯ И ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Биодоступность лекарственных препаратов (ЛП) зависит от распадаемости, растворения и высвобождения ле­карственных веществ (ЛВ) из лекарственной формы, поэтому оценка указанных фармако-технологических параметров яв­ляется обязательной при разработке состава новых препа­ратов, а также при контроле их качества на производстве.

В идеальном случае процесс распадаемости, растворения и высвобождения необходимо исследовать с помощью та­ких фармако-технологических методов, которые давали бы результаты, сопоставимые с методами in vivo. Однако это удается осуществить лишь частично. Совершенно ясно, что исследования in vivo не могут быть использованы для мас­совой оценки качества лекарственных форм. Для этих це­лей нужны простые, быстрые, точные методы in vitro, кото­рые позволяют при необходимости проводить многократ* ные исследования.