Антидепрессанты

К адреномиметикам непрямого действия, по механизму действия, можно отнести целую группу препаратов, воздействующих в основном на центральную нервную систему. Эта группа носит название - АНТИДЕПРЕССАНТЫ.

Более подробную информацию смотри в разделе частной фармакологии - лекарственные средства, влияющие на функции центральной нервной системы (антидепрессанты).

Так как антидепрессанты по механизму действия делятся на 2 группы: 1- ингибиторы нейронального захвата моноаминов (амитриптилин); 2- ингибиторы моноаминооксидазы - МАО (пиразидол), то в данной лекции рассмотрим по одному классическому представителю из каждой группы.

1-группа - АМИТРИПТИЛИН (триптизол)

Препарат представляет собой трициклический антидепрессант.

ФАРМАКОДИНАМИКА:

Механизм действия заключается в ингибировании обратного захвата нейрональных моноаминов норадреналина, дофамина и других катехоламинов. Для амитриптилина также установлена холинолитическая активность как в центральной нервной системе, так и на периферии (высокое сродство к М-холинорецепторам). Препарат оказывает также некоторое анальгезирующее (центрального генеза), H2 - гистаминобло-кирующее и антисеротониновое действие, способствует устранению ночного недержания мочи и снижает аппетит. Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой бета-адренергической стимуляцией, активностью альфа-адренергических агонистов, сопровождающейся повышением тонуса сфинктера, и центральной блокадой захвата серотонина. Механизм действия при нервной булимии (повышенное неконтролируемое потребление пищи) неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчетливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии. Обладает свойствами антиаритмического ЛС подгруппы Ia, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжелую внутрижелудочковую блокаду). При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует МАО. Антидепрессивное действие амитриптилина развивается в течение 2-3 недели после начала применения.

ПОКАЗАНИЯ к применению:

Депрессии (особенно с тревогой, ажитацией и нарушениями сна, в т.ч. в детском возрасте, эндогенная, инволюционная, реактивная, невротическая, лекарственная, при органических поражениях мозга, алкогольной абстиненции), шизофренические психозы, смешанные эмоциональные расстройства, нарушения поведения (активности и внимания), ночной энурез (за исключением больных с гипотонией мочевого пузыря), нервная булимия, хронический болевой синдром (хронические боли у онкологических больных, мигрень, ревматические заболевания, атипичные боли в области лица, постгерпетическая невралгия, посттравматическая невропатия, диабетическая или др. периферическая невропатия), головная боль, мигрень (профилактика), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. Амитриптилин обладает седативным компонентом действия (тимолептический эффект).

СПОСОБ применения и дозы:

Внутрь, не разжевывая, сразу после еды (для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка). Начальная доза взрослым - 25-50 мг на ночь, затем дозу увеличивают в течение 5-6 дней до 150-200 мг/сут в 3 приема (максимальная часть дозы принимается на ночь). Если в течение 2 нед не наступило улучшение, суточную дозу увеличивают до 300 мг. При исчезновении признаков депрессии дозу уменьшают до 50-100 мг/сут и продолжают терапию не менее 3 мес. В пожилом возрасте при легких нарушениях назначают в дозе 30-100 мг/сут (на ночь), после достижения терапевтического эффекта переходят на минимальные эффективные дозы - 25-50 мг/сут. В/м или в/в (вводить медленно) в дозе 20-40 мг 4 раза в сутки, постепенно заменяя приемом внутрь. Длительность лечения - не более 6-8 мес. При ночном энурезе у детей 6-10 лет - 10-20 мг/сут на ночь, 11-16 лет - 25-50 мг/сут. Детям в качестве антидепрессанта: от 6 до 12 лет - 10-30 мг или 1-5 мг/кг/сут дробно, в подростковом возрасте - по 10 мг 3 раза в сутки (при необходимости до 100 мг/сут). Для профилактики мигрени, при хронических болях неврогенного характера (в т.ч. длительных головных болях) - от 12.5-25 до 100 мг/сут (максимальная часть дозы принимается на ночь).

ПОБОЧНЫЕ эффекты:

Антихолинергические эффекты: нечеткость зрения, паралич аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления (только у лиц с локальным анатомическим предрасположением - узким углом передней камеры), тахикардия, сухость во рту, спутанность сознания, делирий или галлюцинации, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднение мочеиспускания, снижение потоотделения. Со стороны нервной системы: сонливость, астения, обморочные состояния, беспокойство, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, возбуждение, двигательное беспокойство, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, "кошмарные" сновидения, зевота, астения; активация симптомов психоза; головная боль, миоклонус; дизартрия, тремор мелких мышц, особенно рук, кистей, головы и языка, периферическая невропатия (парестезии), миастения, миоклонус; атаксия, экстрапирамидный синдром, учащение и усиление эпилептических припадков; изменения на ЭЭГ. Со стороны ССС: тахикардия, сердцебиение, головокружение, ортостатическая гипотензия, неспецифические изменения на ЭКГ, (интервала S-T или зубца Т) у пациентов, не страдающих заболеваниями сердца; аритмия, лабильность АД (снижение или повышение АД), нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS, изменения интервала P-Q, блокада ножек пучка Гиса). Со стороны пищеварительной системы: тошнота, редко - гепатит (включая нарушение функции печени и холестатическую желтуху), изжога, рвота, гастралгия, увеличение аппетита и массы тела или снижение аппетита и массы тела, стоматит, изменение вкуса, диарея, потемнение языка. Со стороны эндокринной системы: увеличение в размерах (отек) тестикул, гинекомастия; увеличение размеров молочных желез, галакторея; снижение или повышение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение выработки вазопрессина), синдром неадекватной секреции АДГ. Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, эозинофилия. Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд кожи, крапивница, фотосенсибилизация, отечность лица и языка. Прочие: выпадение волос, шум в ушах, отеки, гиперпирексия, увеличение лимфатических узлов, задержка мочи, поллакиурия, гипопротеинемия. Симптомы отмены: при внезапной отмене после длительного лечения - тошнота, рвота, диарея, головная боль, недомогание, нарушения сна, необычные сновидения, необычное возбуждение; при постепенной отмене после длительного лечения - раздражительность, двигательное беспокойство, нарушения сна, необычные сновидения. Связь с приемом препарата не установлена: волчаночноподобный синдром (мигрирующий артрит, появление антинуклеарных антител и положительный ревматоидный фактор), нарушение функции печени, агевзия. Местные реакции на в/в введение: тромбофлебит, лимфангит, чувство жжения, аллергические кожные реакции.Передозировка. Симптомы. Со стороны ЦНС: сонливость, ступор, кома, атаксия, галлюцинации, беспокойство, психомоторное возбуждение, снижение способности к концентрации внимания, дезориентация, спутанность сознания, дизартрия, гиперрефлексия, ригидность мышц, хореоатетоз, эпилептический синдром. Со стороны ССС: снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушение внутрисердечной проводимости, характерные для интоксикации трициклическими антидепрессантами изменения ЭКГ (особенно QRS), шок, СН; в очень редких случаях - остановка сердца. Прочие: угнетение дыхания, одышка, цианоз, рвота, гипертермия, мидриаз, повышенное потоотделение, олигурия или анурия. Симптомы развиваются через 4 ч после передозировки, достигают максимума через 24 ч и длятся 4-6 сут. При подозрении на передозировку, особенно у детей, пациента следует госпитализировать. Лечение: при пероральном приеме: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая и поддерживающая терапия; при тяжелых антихолинергических эффектах (снижении АД, аритмии, коме, миоклонических эпилептических припадках) - введение ингибиторов холинэстеразы (применение физостигмина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения судорог); поддержание АД и водно-электролитного баланса. Показаны контроль функций ССС (включая ЭКГ) в течение 5 дней (рецидив может наступить через 48 ч и позже), противосудорожная терапия, ИВЛ и др. реанимационные мероприятия. Гемодиализ и форсированный диурез неэффективны.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Гиперчувствительность, применение совместно с ингибиторами МАО и за 2 нед перед началом лечения, инфаркт миокарда (острый и подострый периоды), острая алкогольная интоксикация, острая интоксикация снотворными, анальгезирующими и психоактивными ЛС, закрытоугольная глаукома, тяжелые нарушения AV и внутрижелудочковой проводимости (блокада ножек пучка Гиса, AV блокада II ст.), период лактации, детский возраст (до 6 лет - пероральные формы, до 12 лет при в/м и в/в введении).C осторожностью. Хронический алкоголизм, бронхиальная астма, маниакально-депрессивный психоз, угнетение костномозгового кроветворения, заболевания ССС (стенокардия, аритмия, блокады сердца, ХСН, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия), инсульт, снижение моторной функции ЖКТ (риск возникновения паралитической кишечной непроходимости), внутриглазная гипертензия, печеночная и/или почечная недостаточность, тиреотоксикоз, гиперплазия предстательной железы, задержка мочи, гипотония мочевого пузыря, шизофрения (возможна активация психоза), эпилепсия, беременность (особенно I триместр), пожилой возраст.

ОСОБЫЕ указания:

Перед началом лечения необходим контроль АД (у пациентов с пониженным или лабильным АД оно может снижаться еще в большей степени); в период лечения - контроль периферической крови (в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии - контроль функций ССС и печени. У пожилых и пациентов с заболеваниями ССС показан контроль за ЧСС, АД, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS). Парентеральное применение возможно только в условиях стационара, под наблюдением врача, с соблюдением постельного режима в первые дни терапии. Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения "лежа" или "сидя". В период лечения следует исключить употребление этанола. Назначают не ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз. При внезапном прекращении приема после длительного лечения возможно развитие синдрома "отмены". Амитриптилин в дозах выше 150 мг/сут снижает порог судорожной активности (следует учитывать риск возникновения эпилептических приступов у предрасположенных больных, а также при наличии др. предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических ЛС (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены ЛС, обладающих противосудорожными свойствами, например бензодиазепинов). Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения может быть показана комбинация с ЛС из группы бензодиазепинов или нейролептическими ЛС и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу ЛС). У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического ЛС). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено. По причине возможных кардиотоксичных эффектов требуется соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы. В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения. У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней). Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим. Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает амитриптилин. Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами. При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов. Может быть повышена потребность в рибофлавине. Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. У беременных женщин применять препарат следует только если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Проникает в грудное молоко и может вызывать сонливость у грудных детей. Во избежание развития синдрома "отмены" у новорожденных (проявляется одышкой, сонливостью, кишечными коликами, повышенной нервной возбудимостью, гипотензией или гипертензией, тремором или спастическими явлениями) прием амитриптилина постепенно отменяется по крайней мере за 7 нед до ожидаемых родов. Дети более чувствительны к острой передозировке, которую следует считать опасной и потенциально смертельной для них. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ:

При совместном применении этанола и ЛС, угнетающих ЦНС (в т.ч. др. антидепрессантов, барбитуратов, бензадиазепинов и общих анестетиков), возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, угнетение дыхания и гипотензивный эффект. Повышает чувствительность к напиткам, содержащим этанол. Повышает антихолинергическое действие ЛС с антихолинергической активностью (например фенотиазинов, противопаркинсонических ЛС, амантадина, атропина, биперидена, антигистаминных ЛС), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов (со стороны ЦНС, зрения, кишечника и мочевого пузыря). При совместном применении с антигистаминными ЛС, клонидином - усиление угнетающего действия на ЦНС; с атропином - увеличивает риск возникновения паралитической кишечной непроходимости; с ЛС, вызывающими экстрапирамидные реакции, - увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов. При одновременном применении амитриптилина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних. Амитриптилин может усиливать депрессию, вызванную ГКС. При совместном применении с противосудорожными ЛС возможно усиление угнетающего действия на ЦНС, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних. ЛС для лечения тиреотоксикоза повышают риск развития агранулоцитоза. Снижает эффективность фенитоина и альфа-адреноблокаторов. Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) удлиняют T1/2, повышают риск развития токсических эффектов амитриптилина (может потребоваться снижение дозы на 20-30%), индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, никотин и пероральные контрацептивы) снижают концентрацию в плазме и уменьшают эффективность амитриптилина. Флуоксетин и флувоксамин увеличивают концентрацию амитриптилина в плазме (может потребоваться снижение дозы амитриптилина на 50%). При совместном применении с холиноблокаторами, фенотиазинами и бензодиазепинами - взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности); фенотиазины, кроме того, могут повышать риск возникновения нейролептического злокачественного синдрома. При одновременном применении амитриптилина с клонидином, гуанетидином, бетанидином, резерпином и метилдопой - снижение гипотензивного эффекта последних; с кокаином - риск развития аритмий сердца. Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные ЛС и эстрогены могут повышать биодоступность амитриптилина; антиаритмические ЛС (типа хинидина) усиливают риск развития нарушений ритма (возможно замедление метаболизма амитриптилина). Совместное применение с дисульфирамом и др. ингибиторами ацетальдегидрогеназы провоцирует делирий. Несовместим с ингибиторами МАО (возможны увеличение частоты периодов гиперпирексии, тяжелые судороги, гипертонические кризы и смерть пациента). Пимозид и пробукол могут усиливать аритмии сердца, что проявляется в удлинении интервала Q-T на ЭКГ. Усиливает действие на ССС эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в т.ч. и тогда, когда эти ЛС входят в состав местных анестетиков) и повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжелой артериальной гипертензии. При совместном назначении с альфа-адреностимуляторами для интраназального введения или для применения в офтальмологии (при значительном системном всасывании) может усиливаться сосудосуживающее действие последних. При совместном приеме с гормонами щитовидной железы - взаимное усиление терапевтического эффекта и токсического действия (включают аритмии сердца и стимулирующее действие на ЦНС). М-холиноблокаторы и антипсихотические ЛС (нейролептики) повышают риск развития гиперпирексии (особенно при жаркой погоде). При совместном назначении с др. гематотоксичными ЛС возможно усиление гематотоксичности.

2-группа - ПИРАЗИДОЛ (пирлиндол)

Пиразидол разработан и выпускается Российской фармацевтической промышленностью; по химической структуре является четырехциклическим соединением, производным индола.

Фармакодинамика:

Механизм действия препарата заключается в ингибировании фермента моноаминооксидазы типа А, что приводит к активации межнейронной передачи адренергических структур в центральной нервной системе. Это ингибирование носит обратимый характер. Препарат, в отличие от трициклических антидепрессантов, практически не оказывает прямого влияния на холинергическую иннервацию. Пиразидол обладает не только выраженной антидепрессивной активностью, но и ноотропным компонентом действия, стимулируя познавательные функции ЦНС.

В практической медицине пиразидол назначают при соматических и психических заболеваниях, которые сопровождаются депрессиями, как правило, длительными курсами до 4 месяцев. Учитывая то, что при приеме пиразидола регистрируется эффект первой дозы и синдром отмены, дозу препарата увеличивают постепенно в течение 7-14 дней, точно также и уменьшают дозу препарата в конце курса лечения.

В настоящее время пиразидол с высокой эффективностью используют в комплексном лечении абстинентного синдрома у больных алкоголизмом, при болезни Альцгеймера (патологическая рассеянность и забывчивость в старческом возрасте).

Побочные эффекты:

В редких случаях регистрируют потливость, тремор рук, тахикардию, тошноту, головокружение.

Противопоказания:

Острые гепатиты, тяжелые заболевания почек, нарушение функций органов кроветворения.

Взаимодействия:

Не рекомендуется сочетать прием пиразидола с другими антидепрессантами, особенно ингибиторами моноаминооксидазы и препаратами других фармакологических групп, влияющих на МАО, например фуразолидоном, селегилином.

Лекция №12. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ (АДРЕНОЛИТИКИ, АДРЕНОБЛОКАТОРЫ, АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА).

ПЛАН ЛЕКЦИИ:

1. Классификация лекарственных средств, блокирующих адренорецепторы.

2. Альфа - адренолитики. Классификация. Фармакологическая характеристика.

3. Бета - адренолитики. Классификация. Фармакологическая характеристика.

4. Альфа - и бета- адренолитики. Фармакологическая характеристика.

5. Симпатолитики. Фармакологическая характеристика.

КЛАССИФИКАЦИЯ лекарственных средств, блокирующих адренорецепторы.

АДРЕНОБЛОКАТОРЫ (адренолитики)

1. АЛЬФА – адреноблокаторы: фентоламин, дигидроэрготамин, празозин, доксазозин, йохимбин.

2. БЕТА – адреноблокаторы: пропранолол, окспренолол, метопролол, ацебутолол.

3. АЛЬФА и БЕТА – адреноблокаторы: лабеталол, проксодолол, урапидил;

4. Симпатолитики: резерпин, октадин;

Альфа - адренолитики. Классификация. Фармакологическая характеристика.

Классификация АЛЬФА – адреноблокаторов

1. Альфа-1,2 – адреноблокаторы: фентоламин, тропафен, пирроксан, производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготоксин, вазобрал, ницерголин);

2. Альфа - 1 – адреноблокаторы: празозин, доксазозин, теразозин, альфузозин, тамсулозин.

3. Альфа - 2 – адреноблокаторы: йохимбин.

альфа – адреноблокаторы

Фармакодинамика:

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Блокада альфа-1,2-адренорецепторов.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ:

1. Расширяют сосуды, вызывая снижение артериального давления (в первую очередь понижается диастолическое артериальное давление - блокада сосудистых альфа-1,2- адренорецепторов);

2. Вызывают рефлекторную тахикардию (расширение сосудов приводит к понижению артериального давления, в ответ на это через барорецепторы аорты стимулируется активность симпатической нервной системы, и через стимуляцию бета-1-адренорецепторов, расположенных в сердце, повышается частота сердечных сокращений; также тахикардию объясняют блокированием пресинаптических альфа-2-адренорецепторов, что приводит к повышению выброса норадреналина);

3. Повышают моторику кишечника;

4. Повышают секрецию желез желудка;

5. Повышают секрецию инсулина.