Распределение лекарственных средств

Распределение лекарственных средств в организме зависит от следующих факторов:

1. РАСТВОРИМОСТИ В ЛИПИДАХ. Например, фторотан или эфир для наркоза будут быстро распределяться в средах организма человека. Также быстро проникает через биологические барьеры и этиловый спирт (особенно в газированном виде). Такие средства называют жирорастворимыми.

2. СТЕПЕНИ ИОНИЗАЦИИ лекарственных средств. Полярные соединения значительно хуже проникают через биологические барьеры. Неионизированные лекарственные средства гораздо быстрее проникают через мембраны в тонком кишечнике. Считают, что по степени ионизации наиболее оптимальное соотношение 50 на 50.

3. ИНТЕНСИВНОСТИ КРОВОТОКА. Интенсивность кровотока в таких органах, как надпочечники, печень, мозг, сердце гораздо выше, чем в коже, подкожно-жировой клетчатке, костях. Поэтому концентрация препаратов будет гораздо выше в органах с высокой степенью кровоснабжения. Самая высокая степень кровоснабжения на 1 грамм ткани регистрируется в надпочечниках.

4. КОЛИЧЕСТВА МЕМБРАН до биофазы (органа-мишени). Например, при назначении препарата пирацетам per os количество барьеров (мембран) до места его действия - клеток головного мозга, гораздо больше, чем при внутривенном введении. Следовательно, и эффективность пирацетама будет выше при внутривенном введении.

5. СТЕПЕНИ СРОДСТВА к тем или иным органам. Например: препараты йода преимущественно накапливаются в ткани щитовидной железы с использованием активного транспорта этого элемента из плазмы крови в ткань щитовидной железы. Сердечные гликозиды (дигоксин) осуществляют свое основное действие в кардиомиоцитах мышцы сердца.

6. МЕСТ ВЫВЕДЕНИЯ лекарственных средств. Наприме: синтетические антибактериальные средства фторхинолоны (ципрофлоксацин, ломефлоксацин и др.) активно выводятся через канальцы в почках, накапливаются в клинически значимых концентрациях и оказывают выраженный бактерицидный эффект при инфекционных заболеваниях в лоханках почек, мочевом пузыре и мочевыделительном тракте.

Депонирование

Выделяют лабильное и стабильное депонирование лекарственных средств в организме животных и человека.

1. ЛАБИЛЬНОЕ депо.

С белками крови (лабильное, внеклеточное депо):

В плазме крови препараты соединяются с альбуминами и, в связанном состоянии, теряют свою специфическую активность. Концентрация связанной и свободной фракций находятся в состоянии динамического равновесия в крови. Фармакологический эффект зависит от свободной фракции препарата в плазме крови.

Если альбуминов плазмы крови мало (заболевания печени, голодание, возраст- дети и пожилые), то и концентрация свободной фракции препарата становится больше, увеличивается его специфическая активность, что следует учитывать при определении дозировки лекарственного средства.

При совместном применении двух и более лекарственных средств возможна конкуренция за белки плазмы крови и изменения количества свободной фракции одного из препаратов (увеличение активности или токсичности лекарственного средства). Например: при назначении кордарона и дигоксина - концентрация дигоксина увеличивается на 60-80% (соответственно дозу дигоксина следует уменьшить).

2. СТАБИЛЬНОЕ депо.

С белками, углеводами и жирами в других тканях организма (стабильное, как правило, клеточное депо):

В разных тканях организма происходит связывание лекарственных препаратов с белками, углеводами и жирами (в подкожно-жировой клетчатке, роговице глаза - кордарон; костной системе - тетрациклины и др.).

Примеры: антиаритмический препарат кордарон связывается как с жирами, так и с углеводами; связь йода, который содержится в препарате кордарон, с углеводами определяет изменение окраски радужной оболочки глаза и поверхности кожных покровов (при связывании йода с углеводами появляется синее окрашивание). В литературе описан клинический случай синей окраски радужной оболочки глаза и кожи у больной при бесконтрольном (без консультации с врачом) приеме кордарона в течение длительного промежутка времени - 5 лет. Так как препарат кордарон обладает выраженной кумуляцией, то этот побочный эффект лекарственного средства исчез через год после отмены.

Тетрациклины могут депонироваться в эмали зубной ткани, что может привести к изменению нормального цвета зубов (появление пятен от светло-желтого до темно-коричневого цвета).

Избирательное депонирование лекарственных средств используется при фармакотерапии. Например, радиоактивный йод избирательно накапливается в ткани щитовидной железы и используется при фармакотерапии опухолей этого органа.

Лекция №3: фармакокинетика (часть 2)

ПЛАН ЛЕКЦИИ

1. Метаболизм лекарственных средств.

2. Выведение лекарственных средств.

3. Основная терминология в фармакокинетике.

Метаболизм лекарственных средств

Метаболизм

Метаболизм – это химические превращения лекарственных средств в организме.

КСЕНОБИОТИКИ (чужеродные вещества, к которым относятся и большинство лекарственных средств) метаболизируются для проведения следующих процессов:

1. Использования в качестве энергетического и пластического материала;

2. Выведения из организма.

Элиминация

ЭЛИМИНАЦИЯ - метаболизм и экскреция (выведение) лекарственных средств.

Биотрансформация

Биотрансформация (метаболизм) лекарственных средств, в настоящее время, включает 2 фазы:

I фаза - реакции несинтетические (метаболическая трансформация);

II фаза - синтетические (конъюгация).

Метаболическая трансформация

I фаза - все несинтетические реакции можно разделить на 2 группы:

1. Катализируемые ферментами эндоплазматической сети (микросомальные ферменты);

2. Ферментами другой локализации (немикросомальные).

Немикросомальные ферменты могут находиться в межклеточном пространстве, на клеточных и субклеточных мембранах, внутри органелл клетки.

К несинтетическим реакциям относят реакции:

1. Окисления (аминазин и др.);

2. Восстановления (левомицетин и др.);

3. Гидролиза (аспирин, лидокаин и др.).

Одну из главных ролей в реакциях I фазы играют микросомальные ферменты (цитохром Р-450). Важнейшие свойства семейства цитохромов Р-450 (существует большое количество изоферментов) - его высокая активность и способность биотрансформировать практически все известные химические соединения. Микросомальной биотрансформации подергаются в основном липофильные соединения, которые могут проникать через мембраны гепатоцитов к эндоплазматической сети. Скорость микросомальной биотрансформации зависит от концентрации цитохрома Р-450, их сродством к субстрату и от конкурирования эндогенных и экзагенных субстратов.

В процессе биотрансформации лекарственных средств могут образовываться метаболиты:

1. Токсичные метаболиты - диметилнитрозамин (метабо­лит амидопирина);

2. Активные метаболиты - эналаприлат (из эналаприла).

3. С измененной фармакологической активностью – кодеин (противокашлевое действие) частично в печени превращается в морфин (наркотический анальгетик), изониазид (противотуберкулезный препарат) трансформируется в ипрониазид (снотворный эффект).