Конъюгация

Реакции II фазы метаболизма - синтетические:

В реакциях синтетического типа также участвуют микросомальные ферменты эндоплазматической сети внутри клеток (гепатоцитов).

В своей основе это конъюгирование (соединение) ЛС с эндо­генными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфат, глицин, глутатион, метильные, ацетильные группы и вода). Путем конъюгирования в организме метаболизируются такие лекарственные средства как стероидные противовоспалительные препараты наркотические и ненаркотические анальгетики, барбитураты, большинство антибиотиков и др.

Образуются неактивные или мало­активные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать истинными ре­акциями детоксикации ксенобиотиков, в том числе и ЛС.

Органы, метаболизирующие лекарственные средства:

ПЕЧЕНЬ (преимущественно), почки, мышечная ткань, кишечник, кожа, лёгкие, кровь и др.

Все лекарственные средства, метаболизируемые в печени, можно разделить на 2 группы:

1. C высоким печёночным клиренсом - метаболизируются в печени на 50% и более (лидокаин и др.).

2. C низким печёночным клиренсом - метаболизируются в печени менее 50% (аминазин и др.).

Пресистемная элиминация

ПРЕСИСТЕМНАЯ ЭЛИМИНАЦИЯ или эффект первого прохождения через печень - ЛС с высоким печёночным клиренсом подвергаются активному метаболизму в клетках печени до поступления в системное кровообращение.

Действие препаратов на ферментативную активность

ЛС могут оказывать влияние на микросомальные ферменты и ферменты другой локализации:

• Угнетение (амиодарон, индометацин, циметидин, левомицетин, тетрациклин, эритромицин и др.). В результате угнетения конкретных ферментов, эффект препаратов, которые разрушаются этими ферментами, увеличивается.

• Индуцирование (стимуляция синтеза и активности ферментов). Например, фенобарбитал (снотворное средство), рифампицин (антибиотик) значительно увеличивают количество и активность микросомальных ферментов, поэтому фармакодинамический эффект препарата, разрушаемого этим ферментом, уменьшается. К таким средствам относят также этанол, кофеин, никотин, димедрол, трициклические антидепрессанты.

Некоторые ЛС выделяются из организма в неизмененном виде, то есть не подвергаются метаболизму. Например, средства для ингаляционного наркоза.

Влияние курения на метаболизм ЛС неоднозначно. В большинстве исследований показано, что курение способствует индукции оксидаз ферментной системы цитохрома Р-450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС, подвергающихся окислению с участием этих ферментов, например фенацетина, теофиллина. Указанное действие никотина на активность гепатоцитов сохраняется до 12 месяцев после прекращения курения.

Выведение (экскреция)

Выделяют несколько путей выведения препаратов из организма:

1. Через почки - основной орган выведения гидрофильных лекарственных средств и их метаболитов.

• В результате фильтрации (кофеин и др.).

• В результате активной секреции лекарственные средства поступают в просвет канальцев против градиента концентрации, что требует затрат энергии (пенициллины).

Скорость экскреции лекарственных средств оценива­ют с помощью ПОЧЕЧНОГО КЛИРЕНСА, численно равного объёму плазмы крови (в литрах или миллилитрах), полностью освобождаемому от лекарственного средства в единицу времени.

Некоторые препараты способны изменять рН крови и мочи, что необходимо учитывать при совместном их назначении. Например, хлорид аммония, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты вызывают закисление мочи. Ощелачивание мочи происходит при использовании диакарба, бикарбоната натрия, тиазидных диуретиков.

2. Экскреция (выведение) с жёлчью:

• Простая диффузия через мембрану гепатоцитов.

• Активный транспорт.

Из кишечника препараты и их метаболиты выделяются с калом, но возможно их всасывание в кровь (глюкурониды после деконъюгации кишечной микрофлорой), а затем повторное выделение (энтерогепатическая рециркуляция). Например: препараты наперстянки – дигоксин.

3. Выведение через лёгкие. Выведение лекарственных средств с выдыхаемым воздухом (средства для ингаляционного наркоза). Через лёгкие выводится небольшое количество этанола (около 90% окисляется в печени). Содержание этанола в выдыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в крови, что имеет большое практическое значение.

4. Выведение с молоком. Этот путь экскреции имеет существенного значения при назначении препаратов кормящим матерям (снотворные, антибиотики и др.).

5. Выведение со слюной. Основной механизм экскреции ЛС со слюной - пассивная диффузия (нитроглицерин).

6. Другие пути выведения:

• с потом (дитофал – лекарственное средство, применяемое при проказе);

• слёзной жидкостью (рифампицин – окрашивает слезную жидкость в красный цвет);

• вагинальным секретом (определенное количество нистатина, принятое через рот, всасывается в кровь и оттуда может выделяться железами влагалища);

• кишечными железами (наркотический анальгетик – морфин при отравлениях);

• предстательной железой;

• бронхиальными железами.

Таблица 1