Клинический протокол для первичного и вторичного уровней здравоохранения

САРКОИДОЗ

Шифры МКБ-10:

• D86 Саркоидоз

• D86.0 Саркоидоз легких

• D86.1 Саркоидоз лимфатических узлов

• D86.2 Саркоидоз легких с саркоидозом лимфатических узлов

• D86.3 Саркоидоз кожи

• D86.8 Саркоидоз других уточненных и комбинированных локализаций

• Иридоциклит при саркоидозе + (Н22.1)

• Множественные параличи черепных нервов при саркоидозе + (G 53.2)

• Саркоидная (ый):

артропатия + (М 14.8)

миокардит + (I41.8)

миозит + (М63.3)

• D86.9 Саркоидоз неуточненный

Определение

Саркоидоз – мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием воспаления с высвобождением различных хемокинов и цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (ФНО-α), с формированием эпителиоидноклеточных неказеифицирующих гранулем, с тенденцией к рассасыванию или исходом в фиброз у лиц молодого и среднего возраста.

Этиология.

Этиология саркоидоза неизвестна. Несмотря на успехи в наших знаниях об иммунопатогенезе саркоидоза, антигенный стимул, который инициирует процесс болезни остается неуточнённым.

Факторы риска:

1. Инфекционные агенты (микобактерии, Chlamydophila pneumonia, Borrelia burgdorferi, Propionibacterium acnes, вирус гепатита С, вирусы герпеса

2. Воздействие внешней среды. Различные аэрозоли, способные стимулировать образование гранулем (пыль алюминия, бария, бериллия, кобальта, меди, золота, редкоземельных металлов (лантаноидов), титана и циркония, а также - сельскохозяйственная пыль и плесень, работа на пожарах и военная служба, связанные с контактом со смешанной пылью и дымом.

3. Курение. У курильщиков диагноз верифицируется поздно, поскольку саркоидоз протекает под маской других симптомов.

4. Наследственность.

Классификация:

1. Рентгенологическая классификация

стадия	Рентгенологическая картина	Частота
СТАДИЯ 0	Нет изменений на рентгенограмме органов грудной клетки.	5%
СТАДИЯ I	Увеличение внутригрудных лимфатических узлов; изменений в легочной ткани нет.	50%
СТАДИЯ II	Увеличение внутригрудных лимфатических узлов; изменения легочной ткани.	30%
СТАДИЯ III	Изменения легочной ткани без увеличения внутригрудных лимфатических узлов.	15%
СТАДИЯ IV	Необратимый фиброз легких.	20%

II.Фенотипы (особенные варианты течения) саркоидоза:

1. По локализации

   1. Классический, с преобладанием внутригрудных (лёгочных) поражений

   2. С преобладанием внелёгочных поражений

   3. Генерализованный

2. По особенностям течения

   1. С острым началом заболевания (синдромы Лёфгрена, Хеерфордта-Вальденстрёма и др.)

   2. С изначально хроническим течением.

   3. Рецидив.

   4. Саркоидоз детей в возрасте до 6 лет.

   5. Саркоидоз, рефрактерный к лечению.

Для характеристики течения заболевания используют понятие о прогрессирующем, стационарном (стабильном) и рецидивирующем саркоидозе. Предоставленный естественному течению саркоидоз может регрессировать, сохраняться стационарным, прогрессировать в пределах исходной стадии (формы) или с переходом в следующую стадию или с генерализацией, протекать волнообразно.

Диагностика

Саркоидоз является «диагнозом исключения», с последующим гистологическим подтверждением, так как не имеет патогномоничных симптомов и в 30 – 50% случаев протекает бессимптомно.

Клинические симптомы:

Основные симптомы:

• Лихорадка — характерна для острого течения (синдром Лёфгрена), а также и для синдрома Хеерфордта-Валденстрома (Heerfordt-Waldenström) или «увеопаротидной лихорадки», когда у больного наряду с лихорадкой есть увеличение околоушных лимфатических узлов, передний увеит и паралич лицевого нерва (паралич Белла). Частота лихорадки при саркоидозе варьирует от 21% до 56%.

• Похудание (у 25%) - от 2-6 кг в течение 3 месяцев.

• Слабость отмечается в 30 – 80% случаях, зависит от возраста, пола, расы и поражения тех или иных органов, вовлечённых в гранулематозный процесс.

• Одышка чаще всего является признаком нарастающих рестриктивных нарушений и снижения диффузионной способности легких.

• Кашель при саркоидозе обычно сухой (41%). При увеличении внутригрудных лимфатических узлов он может быть обусловлен синдромом сдавления. В то же время на поздних стадиях кашель является следствием обширных интерстициальных изменений в легких, и относительно редко — следствием поражения плевры.

Внелёгочные проявления:

• Увеличение периферических лимфатических узлов - чаще шейных и паховых.

• Суставной синдром: острый, который может проходить без последствий, и хронический — приводящий к деформации суставов. Боль и опухание может быть в голеностопных суставах, суставах кистей рук и стоп, реже — в других суставах, в том числе позвоночника.

• Снижение остроты зрения и/или затуманивание зрения— могут быть важными признаками саркоидного увеита, который требует обязательного офтальмологического обследования и активного лечения. Кроме того, если увеит предшествовал выявлению саркоидоза за 1 год и более, саркоидоз следует расценивать, как хронический. Поражение саркоидозом глазного нерва встречается нечасто, но является показанием для длительного лечения кортикостероидами.

• Поражение сердечно – сосудистой системы:

• болевой синдром

• нарушение ритма и проводимости сердца

• синдром недостаточности кровообращения

• Неврологические жалобы могут быть разнообразными и начинают проявляться в далеко зашедших стадиях саркоидоза, поскольку нейросаркоидоз может достаточно долго протекать бессимптомно. Симптомы могут быть достаточно неспецифическими: чувство тяжести в затылочной области, снижение памяти на текущие события, нарастающие со временем головные боли, менингеальные симптомы без повышения температуры тела, умеренные парезы конечностей. При саркоидозе с «объѐмным» поражением головного мозга развиваются эпилептиформные припадки, изменения психики. Отмечены случаи инсультообразного начала с последующим выраженным неврологическим дефицитом.

• Узловатая эритема является важным, но неспецифическим признаком, ее биопсия не имеет диагностического значения. Специфичны для саркоидоза узлы, бляшки, макулопапулезные изменения, lupuspernio (ознобленная волчанка), рубцовый саркоидоз. Проявления саркоидоза кожи многообразны, необходимо особо тщательно осмотреть участки кожи, куда могли попасть инородные тела (рубцы, шрамы, татуировки и т.п.). Выявление кожных изменений и гистологическое их исследование позволяют иногда избежать эндоскопических или открытых диагностических операций. Выявление увеличенных слюнных желез (паротита) имеет большое клиническое значение как у взрослых, так и при саркоидозе младшего детского возраста при отсутствии поражения легких.

• Саркоиды Дарье-Русси выявляются при пальпации: подкожные уплотнения, которые поражают глубокие слои кожи и подкожной клетчатки. Размеры узлов колеблются от 1,5 до 2 см. Бывают крупные конгломераты в 6-7 см. В некоторых случаях узлы возникают одновременно с поражением висцеральных органов

• Поражение системы пищеварения: слюнных желёз, пищевода, желудка, кишечника, печени, поджелудочной железы.

• Поражение селезёнки – спленомегалия.

• Саркоидоз кроветворной системы - гранулёмы в костном мозге

• Поражение почек. Спектр клинических признаков, обусловленных вовлечением почек при саркоидозе, достаточно широк – от субклинической протеинурии до тяжелого нефротического синдрома, тубулоинтерстициальных нарушений и почечной недостаточности.

• Саркоидоз ЛОР-органов и ротовой полости.

Обязательные исследования:

1. Общий анализ крови – ускорение СОЭ, лейкоцитоз, может быть тромбоцитопения

2. Биохимические анализы крови: гиперкальциемия, повышение сахара, контроль АЛТ и АСТ.

3. Общий анализ мочи: гиперкальциурия

4. Рентгенография органов грудной клетки

5. Спирометрия с бронходилятационным тестом и оценкой диффузионной способности легких: могут быть нарушения проходимости малых дыхательных путей и снижение диффузионной способности лёгких.

6. Электрокардиография

7. Консультация офтальмолога (с определением остроты зрения и осмотром глазного дна и переднего отрезка)

8. Биопсия (по доступности- в специализированных лечебных учреждениях третичного уровня). Выявление неказеифицированных (без некроза) эпителиоидноклеточных гранулем в биоптате лёгочной ткани и/или лимфатического узла, и/или слизистой бронхов. При подозрении на саркоидоз сначала выполняются эндоскопические (бронхоскопические или чрезпищеводные) биопсии, если есть изменения слизистой бронхов – то прямая биопсия и браш-биопсия участков слизистой. Хирургические биопсии выполняются только у тех пациентов, у которых не удалось эндоскопическими методами получить диагностически значимый материал, что составляет около 10% от больных саркоидозом.

Дополнительные исследования:

1. Компьютерная томография высокого разрешения (проводится в специализированных лечебных учреждениях третичного уровня).

2. УЗИ селезенки, печени, почек: выявляют множественные гипоэхогенные узлы, которые локализуются как в печени, так и в селезёнке, гепатомегалия с ровными или волнистыми контурами, диффузная неоднородность паренхимы. В большинстве случаев выявляется также спленомегалия и увеличение лимфатических узлов в гепатодуоденальной связке, в воротах печени и селезенки, в перипанкреатической клетчатке.

3. Бактериоскопия мокроты (индуцированной мокроты при отсутствии спонтанной мокроты) с окраской мазка по Цилю-Нельсену на кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) не менее 3-х раз

4. Бронхоальвеолярный лаваж с подсчётом клеток при саркоидозе лёгких (соотношение CD4/CD8> 3,5). При активном процессе доля лимфоцитов составляет 80%, при стабилизации снижается до 20% (проводится в специализированных лечебных учреждениях третичного уровня).

5. ЭХО КГ– могут быть обнаружены единичные анэхогенные очаги в миокарде, в том числе в межжелудочковой перегородке размером до 3–5 мм. Очаги в сердце со временем могут кальцинироваться.

Следует отметить, что в клинической практике для диагностики саркоидоза важное значение имеет рентгенография органов грудной клетки. Ниже приводятся характерные рентгенологические изменения в зависимотси от стадии заболевания:

Стадия	Изменения на рентгенограмме
I стадия: Увеличение лимфатических узлов перитрахеобронхиальных групп - двустороннее симметричное расширение корней легких, полицикличность их контуров, отсутствие структурности и симметричность поражения
II стадия: Сохранение увеличения лимфатических узлов (могут появляться обызвествления аморфного и глыбчатого характера). Присоединение изменений в легочной ткани появление диссеминации - очаги расположены преимущественно в верхних и средних отделах, диаметр их составляет от 2 до 10мм, расположение их чаще симметричное усиление легочного рисунка за счет уплотнения периферического интерстиция
III стадия: Уменьшение размеров лимфатических узлов (могут быть обызвествления). Нарастание изменений в легочной ткани двусторонняя деформация легочного рисунка тяжистого и сетчатого характера в прикорневых отделах, верхних и средних легочных полях двусторонняя мелко и среднеочаговая диссеминация – количество очагов нарастает снизу вверх
IV стадия: Отсутствие структурности корней легких за счет фиброзных изменений, лимфатические узлы не увеличены (могут сохраняться обызвествления в них). Нарастание изменений в легочной ткани уменьшение объема верхних и средних легочных полей. Выраженная деформация легочного рисунка в прикорневых отделах, верхних и средних легочных полях с обеих сторон, (утолщение перибронхо-, периваскулярного интерстиция, формирование перибронховаскулярных муфт). Формирование грубых прикорневых фиброзных полей с полным нарушением архитектоники легких и формирование тракционных брохоэктазов

Компьютерная томография органов грудной клетки позволяет детально изучить изменения внутригрудных лимфоузлов (ВГЛУ), установить характер и объем анатомических изменений в легочной паренхиме и интерстициальных структурах, проследить в динамике развитие патологического процесса, оценить его активность и осуществить контроль эффективности лечения. В диагностике саркоидоза органов дыхания чувствительность компьютерной томографии составляет 98,5%, а специфичность достигает 94%.

I стадия. Увеличение лимфатических узлов перитрахеобронхиальных групп - двустороннее симметричная гиперплазия лимфатических узлов центрального средостения: а – верхних паратрахеальных; б – нижних паратрахеальных и аортопульмональных; в – трахеобронхиальных, бифуркационных; г – бронхопульмональных. Структура лимфоузлов однородная.

II стадия. Характерно расположение мелких очагов в перилимфатических зонах - в стенках вторичных легочных долек, перибронховаскулярно, по междолевой плевре; крупные очаги расположены хаотично

III стадия. Двусторонняя перилимфатическая мелкоочаговая диссеминация в сочетании с неравномерным (“четкообразным”) утолщением междольковых перегородок, перибронхиального и периваскулярного интерстиция. Наиболее типично было распределение очагов вдоль листков междолевой плевры

IV стадия. Фиброзные изменения периферического легочного интерстиция, «сотовое легкое» наблюдается редко и имеет небольшую протяженность, выявляются бронхо- и бронхиолоэктазы.

Лечение

Этиотропная терапия не разработана.

Немедикаментозное лечение (режим, диета). Рекомендуется оздоровление образа жизни и

рабочего места, уменьшение стрессов.

Медикаментозное лечение:

• После установления диагноза при отсутствии клинических проявлений и активности

заболевания – проводиться динамическое наблюдение без лечения

• При наличии активности (повышение температуры тела, нарастание одыщки, увеит, узоватая эритема, поражение кожи, полиартралгии, спленомегалия, лимфаденопатия) и прогрессировании аркоидоза необходима терапия Преднизолоном 20 – 40 мг/сутки с последующим переходом на поддерживающую дозу 5-10мг/сутки не менее 12 месяцев.

Также можно подключить ингаляционные кортикостероиды в дозе 500-1000мкг/сутки и

топические стероиды при увеитах.

• При хроническом течении саркоидоза альтернативой выступают цитостатики (Азатиоприн, Метотрексат, Гидроксихлорохин) в комбинации с небольшимим дозами кортикостероидов. При непереносимости Метотрексата, в качестве альтернативного препарата приметяется Лефлуномид.

• При рефрактерном к лечению кортикостероидами и цитостатиками саркоидозе показано применение ингибиторов фактора некроза опухоли (Талидомид и Пентоксифиллин) и моноклональных антител (Этанерцепт, Инфликсимаб)

• При терминальных стадиях саркоидоза показана пересадка легких.

Обследование и лечение больных саркоидозом должно проводится в специализированных отделениях третичного уровня здравоохранения.

Таблица 1. Перечень препаратов, которые применяются при лечении саркоидоза

Препарат	Дозировка	Основные нежелательные реакции	Мониторирование
Преднизолон (или аналоги в дозах, эквивалентных преднизолону)	30-40 мг в сутки не менее 9 месяцев	Сахарный диабет, артериальная гипертензия, увеличение массы тела, катаракта, глаукома, остеопороз	Артериальное давление, масса тела, глюкоза крови, плотность костей, осмотр офтальмолога
Гидроксихлорохин	200-400 мг в сутки	Нарушение зрения, изменения со стороны печени и кожи	Каждые 6-12 месяцев осмотр офтальмолога
Хлорохин	0,5—0,75 мг/кг/сут	Нарушение зрения, изменения со стороны печени и кожи (чаще, чем гидроксихлорохин)	Каждые 6-12 месяцев осмотр офтальмолога
Метотрексат	5-20 мг 1 раз в неделю, до 2-х лет	Изменения в крови, гепатотоксичность, фиброз лёгких	Общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек каждые 1-3 месяца, лучевое обследование лёгких. 1 раз в неделю через 24 часа после приёма метотрексата 5 мг фолиевой кислоты внутрь.
Азатиоприн	50-200 мг в сутки	Со стороны системы крови и ЖКТ	Общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек каждые 1-3 месяца.
Лефлуномид	10-20 мг в сутки	Со стороны системы крови и гепатотоксичность	Общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек каждые 1-3 месяца.
Микофенолат	500-1500 мг 2 раза в день	Со стороны системы крови и ЖКТ	Общий клинический анализ крови, функциональные пробы печени и почек каждые 1-3 месяца.
Пентоксифиллин	0,6-1,2 г в сутки на 3 приёма, 6-12 мес.	Тошнота, слабость, нарушения сна	Нет специфических показаний