2. Органы иммунной системы

Иммунная система состоит из органов, клеток и их продуктов, участвующих в развитии иммунного процесса. Органы иммунной системы подразделяются на: центральные (костный мозг, тимус у позвоночных, сумка Фабриция у птиц, пейеровы бляшки у млекопитающих) и периферические (лимфатические узлы, селезёнка, миндалины, кровеносная система и лимфа). В органах иммунной системы происходит созревание клеток, приобретение ими иммунокомпетентности, образование клеток иммунологической памяти. Родоначальником всех иммунокомпетентных клеток, расселяющихся по разным органам, являются стволовые клетки костного мозга, дифференцирующиеся в Т- и В-лимфоциты, моноциты, эритроциты, мегакариоциты, сегментоядерные лейкоциты. Наибольшего размера тимус достигает к 10-12 годам жизни, а к 30 годам начинает атрофироваться. Клетки из костного мозга, попавшие в тимус, мигрируют из коры тимуса в мозговой слой, где происходит гибель клеток с последующим их замещением на вновь образованные наружными клетками тимуса. Дифференцировка клеток-предшественников в Т-лимфоциты происходит под влиянием гормонов тимуса (удаление тимуса в раннем детстве, равно как и его гипофункция, приводят к ослаблению иммунитета). Сумка (бурса) Фабриция – источник В-клеток. У млекопитающих её функцию выполняют лимфоидные образования кишечника. В лимфатических узлах, селезёнке есть специальные участки лимфоидной ткани, отвечающие за клеточный и гуморальный иммунитет. С клеточным иммунитетом связаны глубокие слои коры лимфатических узлов и периартериолярные участки селезёнки, с гуморальным иммунитетом – мозговой слой лимфатических узлов, красная пульпа с периферической белой пульпой селезёнки. В лимфоидной системе выделены специальные места для встречи лимфоцитов с АГ. Для экзогенных АГ, попадающих во внутреннюю среду через покровные барьерные ткани, такие места – регионарные лимфоузлы, для АГ, попадающих во внутреннюю среду через кровь – селезёнка, для АГ, попадающих через барьер желудочно-кишечного тракта - брыжеечные лимфоузлы.

3. Клетки иммунной системы

3.1. В-лимфоциты мигрируют из костного мозга через кровь вовсе лимфоидные органы, за исключением тимуса. В лимфоидных органах В-лимфоциты через ряд промежуточных форм превращаются в плазматические клетки, которые специализируются на синтезе антител – иммуноглобулинов – секреторных белков с антигенсвязывающими свойствами. Предполагается, что для превращения В-лимфоцитов в плазматические клетки, требуются сигналы активации пролиферации и дифференцировки. Рецептор В-лимфоцита для антигена называется BcR (B-cell receptor). Собственно антигенсвязывающая часть BcR является молекулой иммуноглобулина. Но в состав рецептора, кроме иммуноглобулина, входят ещё 4 полипептидные цепи – по 2 с двух сторон от молекулы иммуноглобулина. Их назначение – проведение сигнала внутрь клетки о связывании АГ собственно иммуноглобулиновым компонентом рецептора. Дифференцировка В-лимфоцитов характеризуется экспрессией (продукцией) генов иммуноглобулинов того или иного из 5 классов, а также некоторого числа мембранных СD – молекул, характерных для В-лимфоцитов вообще. CD19, CD20 и CD 22 - основные маркёры, используемые для идентификации В-лимфоцитов. Подчеркнём функциональное значение рецепторов к белкам системы комплемента CD19, CD21, CD23 и CD35. Их экспрессия на В-лимфоцитах строго необходима для организации ответа В-лимфоцита на АГ антителопродукцией. Среди В-лимфоцитов выделяют 2 субпопуляции: В-1 (СD5⁺) и В- 2 (общеизвестные). СD5⁺ В-лимфоциты ещё в эмбриогенезе покидают костный мозг. Их физиологическая регенерация поддерживается в течение всей взрослой жизни в периферических тканях с преимущественной локализацией в брюшной и плевральной полостях. СD5⁺ В-лимфоциты продуцируют почти всегда иммуноглобулины класса М без взаимодействия с Т-лимфоцитами. Принципиальная особенность этих иммуноглобулинов – широкая перекрёстная реактивность, причём их антигены – бактериальные полисахариды. Могут ли СD5⁺

В-лимфоциты распознать белковые антигены, неизвестно.

3.2. Т-лимфоциты

Т-лимфоциты развиваются из стволовых клеток костного мозга. Далее в виде клеток-предшественниц Т-лимфоциты с кровью попадают в тимус, где происходит их пролиферация, дифференцировка. Т-лимфоциты имеют 8 больших функционально различных субпопуляций и какое – то количество суб - субпопуляций. Рецепторов для АГ у Т-лимфоцита млекопитающих 2 типа: αβ и γδ. Рецептор Т-лимфоцитов для АГ называется TcR от T-cell receptor. Все Т-лимфоциты с TcR αβ дифференцируются из стволовой кроветворной клетки в тимусе. Только 5% лимфоцитов в тимусе экспрессирует (продуцирует) рецептор TcR γδ. Большинство лимфоцитов с TcR γδ дифференцируются вне тимуса, главным образом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, где и выполняют свои функции. В крови циркулирует малое, почти неопределяемое количество ТcR γδ-лимфоцитов. В организме в целом ТcRγδ-лимфоциты составляют примерно половину всех Т-лимфоцитов, но они локализованы в барьерных тканях, большинство в слизистой желудочно-кишечного тракта и коже. TcR γδ так устроен, что не нуждается в сотрудничестве с АГ МНС, так как способен сам связывать непроцессированные «дикие» АГ. Поэтому степень специфичности у них гораздо ниже, чем у TcR αβ.

Субпопуляции Т-лимфоцитов различаются: по составу TcR, мембранным молекулам CD4⁺, CD8⁺, CD45R и основным Т- клеточным цитокинам (всего же в списке CD- маркёров в настоящее время насчитывается свыше 130; CD - происходит от cluster differentiation). Маркёр CD4⁺ характерен для индукторов и хелперов, CD8⁺ – для киллеров, CD45 ⁺R – Т-лимфоцитов памяти. Соотношение CD4⁺/ CD8⁺ является одним из параметров оценки состояния иммунной системы у человека. У здорового человека это соотношение более 1, при иммунодефицитных состояниях в большинстве случаев - менее 1.

Т-лимфоциты-хелперы - CD4⁺ + TcRαβ (Tх 0, Tх 1, Tх 2, Tх 3).

Молекула CD4⁺ экспрессирована на субпопуляции Т-лимфоцитов с рецептором TcRαβ, получившей более 25 лет назад название Т-хелперы (Tх). (Но среди не лимфоидных клеток молекула CD4⁺ экспрессируется на нейронах, макрофагах, эозинофилах).

Tх 0 экспрессируют гены цитокинов, характерных для всех остальных типов Тх. Из Tх 0 образуются Tх 1, Tх 2.

Tх 1 контролируют иммунный ответ, направленный против внутриклеточных возбудителей инфекции. Продуцируют цитокины: интерферон –γ, ИЛ-2 и др.

Функции Tх 1 в иммунном ответе: стимуляция пролиферации Т- и В-лимфоцитов (ИЛ-2), индукция переключения биосинтеза иммуноглобулинов в дифференцирующихся В-лимфоцитах с класса JgM на класс JgG, выраженная стимуляция функциональной активности макрофагов (итерферон – γ) по цепи: АГ→Tх1 →интерферон → активированный макрофаг → макрофаг → опосредованное воспаление, развивается ГЗТ.

Tх 2 участвуют в защите от внеклеточных возбудителей инфекции. Продуцируют цитокины: ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13. Функциональная роль Tх 2: ИЛ-4 индуцирует переключение биосинтеза иммуноглобулинов в дифференцирующихся В-лимфоцитах с класса JgM на JgЕ. ИЛ-5 сильный активатор для эозинофилов. Ил-4 и ИЛ-5 обеспечивают защитную реакцию против паразитов и некоторых энтеральных инвазий простейшими.

Tх 3 (это ещё не чётко выделяемая субпопуляция Т-лимфоцитов). К Tх 3 относят те CD4⁺ Т-лимфоциты, которые продуцируют цитокины: ИЛ-4, ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста β. Трансформирующий фактор роста β является главным гуморальным фактором супрессии иммунного ответа. Функциональное состояние, развившиеся в CD4⁺ Т-лимфоциты и имеющие цитокиновый профиль Tх 3, и соответствует, видимо, понятию Т-лимфоцитов - супрессоров. Ещё лет 10 тому назад супрессорами ошибочно называли Т-лимфоциты с маркером CD8⁺. Сейчас клетки-супрессоры перестали воспринимать как одну субпопуляцию Т-лимфоцитов. Супрессия иммунного ответа в целом – явление многофакторное. Предполагается, что супрессия, возникающая при толерантности и в ходе нормального иммунного ответа, зависит от функционального состояния нескольких субпопуляций клеток.

CD4⁺ Т-лимфоциты любой функциональной специализации объединяет одно общее свойство, касающееся особенности их антиген - распознающего рецептора TcR. TcRαβ в комплекте с мембранной молекулой CD4⁺ способен распознавать только пептидные АГ и только тогда, когда эти пептиды связаны в комплекс с молекулами МНС II класса на поверхности клеток своего организма (МНС - главный комплекс гистосовместимости I или II класса (major histocompatibilyity complex)). Молекулы МНСII экспрессируются на мембране только антигенпредставляющих клеток (АРС-antigen presenting cells). CD4⁺ Т-лимфоциты способны «увидеть» своим рецептором пептидный антиген только на клеточной мембране АРС и только в том случае, если АРС предварительно поглотила АГ и подвергла его частичному ферментативному расщеплению и конъюгации со своими клеточными молекулами МНСII (процессинг АГ).

CD8⁺ TcRαβ – лимфоциты дифференцируются в цитотоксические лимфоциты (киллеры и супрессоры), которые сами в связке с МНС I, уничтожают инфицированные вирусом, опухолевые, чужеродные клетки при помощи цитолитического белка (перфорина).

3.3. NK – клетки (нормальные киллеры или ЕК – клетки -естественные клетки-киллеры) дифференцируются из общей клетки-предшественника всех лимфоцитов, то есть той же, из которой развиваются Т- и В-лимфоциты. NK - клетки распознают и уничтожают опухолевые и вирус - инфицированные клетки (механизм распознавания неясен). NK - клетки не являются антиген специфическими клетками, вызывают независимый от АТ и комплемента лизис клеток - мишеней, распознают свои клетки-мишени без участия антигенов гистосовместимости (МНСI и МНСII) и относятся к факторам естественной резистентности. Активность NK-клеток при контакте со своими клетками ингибирует нормальный уровень экспрессии МНС, но активность NK-клеток возрастает при контакте со своими клетками со сниженным уровнем экспрессии МНС. Функционально NK –клетки являются цитотоксическими клетками - киллерами. Но на NK- клетках не обнаружены антигенраспознающие рецепторы ни TcR , ни Jg-типа. Известно, что на клетку-мишень нормальных киллеров наводят антитела, специфичные к мембранным антигенам клетки-мишени: сначала АТ связываются с АГ на клетке, а затем к этому комплексу АГ-АТ прикрепляется клетка NK через имеющийся у неё рецептор к Fc-фрагменту JgG (этот рецептор обозначается как CD16 – маркёр NK-клеток). NK- клетки уничтожают клетку - мишень не путём фагоцитоза, а при помощи перфорина.