5. Иммунодефицитные состояния
В условиях патологии могут возникнуть все возможные варианты нарушений в иммунной системе: иммунодефицитные состояния и недостаточность системы неспецифической защиты организма.
5.1.Недостаточность неспецифических механизмов иммунитета
К недостаточности неспецифических механизмов иммунитета относятся:
Недостаточность барьеров (кожа, слизистые, гемато-энцефалический барьер и др.)
Многослойный плоский ороговевающий эпителий покрывает поверхность кожи и называется эпидермисом. Он состоит из 4-5 слоёв. Эпидермис отличается устойчивостью к внешним воздействиям, упругостью, малой теплопроводностью, механической задержкой микроорганизмов, слущиванием клеточных слоёв, что обеспечивает его защитную функцию. Повреждение кожи, кроме механического повреждения, может быть в следующих случаях:
а) у детей (у новорождённых детей эпидермис состоит из 2-3 слоёв, кожа имеет величину рН больше, чем у взрослого человека);
б) дефицит витамина А, который препятствует замещению в эпителии мукопротеинов кератином. Поэтому при дефиците витамина А усиливается ороговение эпителия, снижаются барьерные свойства эпителия, перестаёт выделяться лизоцим, кожа становится сухой, уменьшаются протоки сальных, потовых (снижается образование органических кислот и закисление среды) и слёзных желёз, повышается наклонность к фурункулёзу, опухолевому росту;
в) кожа, кроме барьерной функции, содержит свою иммунную систему: клетки Лангерганса, внутриэпителиальные и периваскулярные лимфоциты, макрофаги, Jg А, присутствующий во всех экзосекретах кожи (сальном, потовом, ушной сере);
г) слизистые оболочки выполняют барьерные функции благодаря мерцательному эпителию полости носа, гортани (за исключением голосовых связок и надгортанника), реснитчатому эпителию трахеи и бронхов; механической задержке микроорганизмов слизью или их смывание слюной, слёзной жидкостью; бактерицидному действию соляной кислоты и жёлчи, лизоциму (он содержится в слюне, слёзной жидкости, моче, крови);
д) слизистые оболочки, кроме барьерной функции, содержат свою иммунную систему: внутриэпителиальные Т- и В-лимфоциты. Продукция Jg A слизистой ЖКТ весьма интенсивна. Так, у взрослого человека в организме ежедневно синтезируется в среднем около 3 г Jg A;
е) гематоэнцефалический барьер защищает ЦНС от проникновения чужеродных веществ, введённых в кровь, или от продуктов нарушения обмена веществ.
Недостаточность системы фагоцитов
Ослабление фагоцитоза может быть:
а) при лейкопении;
б) при снижении функции лейкоцитов. Так, при нормальном количестве фагоцитов и при нормальной их способности поглощать бактерии может быть генетически обусловленная недостаточная способность переваривать поглощенные бактерии, за счет сниженного образования в этих клетках Н2О2, наследственном дефекте углеводного и энергетического обмена в лейкоцитах. Снижение активности лейкоцитов может быть под влиянием глюкокортикоидов, недостатке витаминов, нарушении водно-солевого обмена в организме, при лейкозах. В результате развивается «болезнь парадоксов», тогда слабо патогенные бактерии, не разрушающие фагоцитов, поглощаются ими и таким образом охраняются от действия гуморальных бактерицидных факторов, размножаются в клетках, вызывают заболевания. Сильно патогенные бактерии, разрушающие клетки, легче уничтожаются гуморальными факторами и поэтому становятся менее опасными для организма, чем первые.
Гуморальные факторы неспецифической защиты организма
1. К ним относятся цитокины (образуют цитокиновую сеть) – вещества белковой природы, образующиеся преимущественно иммунокомпетентными клетками, обеспечивающие функциональную связь между разными группами клеток. В настоящее время описано более 100 цитокинов. Практически все цитокины участвуют в развитии антиинфекционного иммунитета. Различные микроорганизмы могут связывать, разрушать, подавлять синтез цитокинов, что может способствовать развитию инфекционного процесса. Цитокины, кроме своей связи с иммунитетом, поддерживают определённый уровень пролиферации, дифференцировки и активации многих видов клеток (возможно и не иммунокомпетентных), играют существенную роль в развитии и старении организма.
Цитокины классифицируются по органам, в которых образуются, клеткам – продуцентам, клеткам – мишеням, характеру своего действия, физико-химическим свойствам, фазам и видам иммунного ответа, на которые они действуют. Виды цитокинов: ИФ α, β (интерферон), ИЛ 1 – 18, ФНО α, β (фактор некроза опухолей).
На одни и те же клетки могут действовать несколько видов цитокинов, так как на клетках-мишенях имеются соответствующие рецепторы. Одни и те же виды клеток могут вырабатывать разные цитокины. Такое дублирование делает систему цитокинов более устойчивой. Во многих случаях синтез цитокинов носит каскадный характер. Почти для всех цитокинов имеются свои антагонисты (вещества, связывающиеся с рецепторами цитокинов: низкомолекулярные небелковые вещества, синтетические пептиды, вирусные частицы, мутантные цитокины, антитела к цитокинам). Цитокины – мощный фактор естественной резистентности. При контакте клеток с АГ в течение короткого времени секреция цитокинов усиливается. Цитокины действуют локально и быстро выводятся из организма. В сыворотке крови и других биологических жидкостях (слёзной, слюнной, спинно - мозговой и др.) цитокины появляются в незначительных количествах. Недостаточное образование цитокинов наблюдается у недоношенных детей, часто и длительно страдающих вирусными заболеваниями. Высокий уровень некоторых цитокинов в сыворотке крови является неблагоприятным признаком. Например, повышенное содержание цитокинов в крови зарегистрировано при вирусных гепатитах, менингококковой инфекции, СПИДе и других инфекциях.
ИФ – гетерогенная группа цитокинов, обладающая противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей и радиопротекторной активностью. Любое антигенное воздействие стимулирует выделение ИФ из моноцитов, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, фибробластов, нейтрофилов, ЕК- клеток. ИФ подавляет не только размножение вирусов, но и других возбудителей с внутриклеточным паразитированием (малярийный плазмодий, токсоплазмы, риккетсии). ИФ усиливает эксперессию антигенов гистосовместимости I и II классов, необходимых на всех стадиях развития иммунного ответа, начиная от презентации АГ до эфферентной стадии.
Лизоцим – мурамидаза (обладает антимикробным действием, вызывая гидролиз муреина); ИЛ-1 (проявляет антимикробный эффект, участвует в развитии лихорадки и образовании белков острой фазы воспаления); ИЛ-6 (участвует в образовании белков острой фазы воспаления); жирные кислоты (обладают антимикробным действием особенно при ацидозе); снижение содержание кислорода в тканях (угнетается рост аэробных бактерий); бета - лизины (воздействуют на возбудителей столбняка, газовой гангрены) и другие гуморальные факторы неспецифической защиты. Недостаточность системы комплемента – генетический дефект, может привести к нарушению разных компонентов системы комплемента, что может извращать течение воспаления, иммунитета, аллергии.
5.2. Виды патологии системы иммуногенеза: ослабление (иммунодефицитные состояния); извращение (аутоагрессия, аллергия). Классификация иммунодефицитных состояний
Возрастной Первичный Вторичный
иммунодефицит иммунодефицит иммунодефицит
В иды первичного (врождённого) иммунодефицита
Недостаток Недостаточность Недостаточность Комби-
кроветворных системы системы ниро-
стволовых клеток В-лимфоцитов Т-лимфоцитов ванный
а) возрастной иммунодефицит
У
детей – дефицит В-системы
Возрастной недостаток
иммунитета
У пожилых – преимущественный
дефицит Т-системы
Главенствующую роль в гуморальном иммунитете при инфекционных заболеваниях играют Jg G-антитела. Они вызывают гибель возбудителя с участием комплемента, нейтрализуют бактериальный экзотоксин, Jg G проникают через плаценту и создают антиинфекционный иммунитет у новорожденных. К моменту родов концентрация Jg G у плода достигает максимума, однако быстро снижается (период полураспада Jg G -20-28 дней).
Jg M у плода появляется первым, активно участвует в антиинфекционной защите. Антитела этого класса агглютинируют бактерии, вызывают нейтрализацию вирусов, активируют комплемент, играют важную роль в элиминации возбудителя из крови и активации фагоцитарной деятельности клеток. Высокий уровень Jg M у новорождённых является показателем внутриутробного заражения возбудителями краснухи, сифилиса, токсоплазмоза. Основное количество Jg М находится в плазме.
Jg А является секреторным, он содержится в молоке, молозиве, слюне, в слёзном, бронхиальном, желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. Jg A- антитела участвуют в механизмах развития местного иммунитета, они препятствуют прикреплению бактерий к слизистой оболочке, нейтрализуют энтеротоксин, активируют комплемент и процесс фагоцитоза. Основное количество Jg А распределено примерно одинаково между плазмой и межсосудистой тканью.
К Jg E относится основная масса аллергических антител-реагинов. Уровень Jg E повышается у больных аллергией и различными гельминтозами. Jg Е в крови содержится менее 1%. Более 99% Jg Е секретируется энтероцитами в просвет кишки, где они «работают» против гельминтов, причём без привлечения тучных клеток.
Jg D –антитела участвуют в развитии местного иммунитета, обладают антивирусной активностью, иногда могут активировать комплемент. Предполагается, что Jg D участвует в дифференцировке В-клеток, в развитии аутоиммунных процессов. Основное количество JgD находится в плазме.
Таблица 9
Состояние иммунитета у детей
-
Возраст
Какие есть антитела
Происхождение антител
Устойчивость против инфекции
0-3 мес.
Jg G
Поступили от матери через плаценту
Относительно высокая
После 3-6 мес. до года
Jg M
Образовались свои
Низкая
После года
JgG и Jg M
- II –
Лучше, но наклонность к поражению слизистых (нет Jg A)
После 7-10 лет
Jg M, G и A
- II –
Высокая
Иммунитет у пожилых людей
Изменения иммунной системы при старении касаются: тимуса, костного мозга и лимфоидных органов. Инволюция тимуса начинается уже в период полового созревания, что предрасполагает к инфекционным и онкологическим заболеваниям (табл. 10).
Таблица 10
Последствия недостатка Т-системы
-
Каких клеток мало
Роль этих клеток
Последствие их дефицита
Киллеров
Убивают атипичные клетки
Наклонность к опухолям
Супрессоров
Обеспечивают цензуру – подавляют образование антител против своего белка
Аутоагрессивные заболевания
Хелперов
Стимулируют В-систему
Снижение устойчивости к инфекции
Следует, однако, отметить, что даже в стареющем организме тимус продолжает оказывать определённое влияние на функции иммунокомпетентных клеток. С возрастом прежде всего страдает клеточный иммунитет. После 70 лет уровень предшествующей ГЗТ к туберкулину, трихофитину и другим АГ, к которым у многих людей имеется ГЗТ, уменьшается в 2-3 раза. К 80 годам появляется прямая зависимость между спектром специфичности такой ГЗТ и продолжительностью жизни. Смертность выше у стариков, у которых реакция ГЗТ на эти виды АГ отсутствует. Выработка АТ у пожилых людей страдает меньше. В связи с подавлением клеточного иммунитета и умеренного снижения гуморального иммунитета при старении усиленно образуются аутоантитела, что вызывает различного рода аутоиммунные расстройства (тиреоидит, ревматоидный артрит и др.). Причиной этого, по-видимому, является увеличение числа соматических мутаций.
б) первичные (врождённые) иммунодефициты
Первичные иммунодефициты возникают за счет генетически обусловленного нарушения развития системы иммуногенеза. Наследственное отсутствие того или иного фермента приводит к нарушению формирования различных звеньев системы иммуногенеза. К первичным иммунодефицитам относятся недостаток кроветворных стволовых клеток, недостаточность гуморального иммунитета (недостаточность системы В-лимфоцитов), недостаточность клеточного иммунитета (недостаточность системы Т- клеток), комбинированные иммунодефициты (недостаточность системы В- и Т-лимфоцитов).
Генетические дефекты иммунной системы встречаются в разных странах с частотой 6 – 20 случаев на 1 млн. Третья часть таких иммунодефицитов передаётся по наследству и большая часть таких дефектов сцеплена с полом. При аутосомно-рецессивном типе наследования болеют мальчики и девочки, а сцепленная с полом рецессивная форма иммунодефицитов поражает только мальчиков и передаётся им от клинически здоровых матерей. Среди врождённых иммунодефицитов 50-75% обусловлены дефектом образования иммуноглобулинов, около 10% связано с дефектами клеточной системы, 10-25% - комбинированные дефекты, 1-3% - дефекты фагоцитоза и системы комплемента. При высокой степени врождённой клеточной иммунной недостаточности нельзя вводить живые вакцины, которые могут вызвать реакцию «трансплантат против хозяина».
При недостатке гемопоэтических стволовых клеток не только нарушается иммунитет, но и страдают процессы кроветворения (т.к. при этом поражаются полипотентные клетки 1-го класса). При поражении на уровне лимфоидной стволовой клетки (клетки 2-го класса) развивается комбинированный иммунодефицит с нарушением и В- и Т-системы иммунитета, но образование других форменных элементов крови, кроме лимфоцитов, не страдает.
Недостаточность гуморального иммунитета (недостаточность системы В-лимфоцитов)
Разные формы дефицита В-системы встречаются довольно часто:
1. Транзиторная (временная) гипогаммаглобулинемия. Доминантно - аутосомное наследование. Нарушается синтез иммуноглобулинов плазматическими клетками. С возрастом дефект проходит (к 15 годам).
2. Агаммаглобулинемия мальчиков. Болезнь Брутона. Нет антител вообще, т.к. не образуются В-лимфоциты. Рецессивное, сцепленное с полом заболевание, поэтому болеют мальчики. Имеется выраженная наклонность к инфекциям. Дефект с возрастом не проходит.
3. Дисиммуноглобулинемия: дефицит Jg А; гипер –JgM- синдром; дефицит подклассов JgG (дефицит JgG1, JgG2, JgG3, JgG4 с повышенным уровнем JgM или без него); общая гипогаммаглобулинемия. Недостаток Jg A вызывает наклонность к инфекциям слизистых оболочек, а при недостатке Jg G – наклонность к другим инфекционным заболеваниям.
Недостаточность клеточного иммунитета (недостаточность системы Т-клеток)
Недостаточность Т-системы бывает при различных состояниях:
а) при синдроме Ди-Джорджи за счет нарушения эмбриональной закладки тимуса;
б) в эксперименте при удалении тимуса у новорожденных (мышей или крыс в течение первых суток после рождения) - синдром вастинга (истощения).
Во всех случаях недостаточность Т-системы приводит: к отсутствию клеточного иммунитета (и аллергических реакций замедленного типа); не может произойти отторжение трансплантата; возникает выраженная наклонность к опухолям (недостаток киллеров); наклонность к аутоагрессии (недостаток супрессоров); дефицит хелперов приводит к нарушению функции В-системы (Т-хелперы 1 типа активируют макрофаги, которые развивают реакцию по типу ГЗТ, обеспечивают пролиферацию В-лимфоцитов и переключение класса Jg с Jg М на JgG. Т-хелперы 2 типа продуцируют ИЛ4, который вызывает переключение в В-лимфоцитах синтеза Jg с Jg M на JgЕ и его секрецию в просвет кишечника).
Комбинированные иммунодефициты (недостаточность системы В- и Т-лимфоцитов):
а) синдром ретикулярной дисгенезии характеризуется: снижением в костном мозге количества стволовых кроветворных клеток; блоком созревания из СКК миело-, лимфо- и моноцитов с развитием комбинированного дефицита В- и Т-лимфоцитов. Дети с этим синдромом, как правило, погибают вскоре после рождения;
б) синдром Луи-Бар наследуется по аутосомно-рецессивному типу (гипоплазия тимуса с недостаточностью клеточного иммунитета и недостаточностью гуморального иммунитета – недостаточность Jg А и Jg G2). Для этого заболевания характерны прогрессивная мозжечковая атаксия с потерей клеток Пуркинье в мозжечке, телеангиэктазия (расширение кровеносных сосудов), врождённая ангиопатия (врождённое изменение сосудов, проявляющееся кровоточивостью), иммунодефицит, возрастание хромосомных аберраций, повышение частоты заболеваний раком и повышенная чувствительность к ионизирующей радиации и радиометрическим веществам. Причины кровоточивости: очаговое истончение стенок микрососудов, расширение их просвета, появление артериовенозных аневризм (недоразвитие субэндотелия, дефицит коллагена). Клиническая картина заболевания начинается на первом десятилетии жизни и характеризуется телеангиэктазиями, мозжечковыми нарушениями и нистагмом. Характерны статическая и локомоторная атаксия, дизартрия, патологические разгибательные рефлексы, арефлексия, нарушение чувствительности в дистальных отделах рук и ног. Отмечается склонность к пневмониям, гемобластозам. У гетерозиготных женщин повышен риск рака молочной железы, преждевременное старение и эндокринные расстройства (ИЗСД);
в) синдром голых лимфоцитов (отсутствие экспрессии ряда генов МНС I и МНС II на поверхности лимфоидных клеток) проявляется упорной диареей, мальабсорбцией, бактериальными инфекциями, интерстициальной пневмонией и др. При лабораторном обследовании у таких больных выявляется снижение количества абсолютно всех классов иммуноглобулинов, отсутствие стимулирующего влияния Аг на пролиферацию лимфоцитов и клеточноопосредованную цитотоксичность.
в) вторичный (приобретённый) иммунодефицит
По классификации ВОЗ, дополненной Н.В. Медунициным и В.И. Покровским (2005), причинами вторичной иммунной недостаточности могут быть инфекции протозойные, бактериальные, вирусные, грибковые заболевания, гельминтозы, нарушения питания (истощение, кахексия, нарушение переваривания и всасывания химуса в ЖКТ), онкологические заболевания, болезни почек (уремия, хроническая почечная недостаточность), болезни обмена веществ, хронические заболевания печени, ожоговая болезнь, стрессовые ситуации, недостаточность в системе цитокинов и кооперации клеток в иммунном ответе, тяжёлые хирургические травмы и послеоперационные осложнения, осложнения после наркоза, лекарственные воздействия (рентгеновское облучение, терапия кортикостероидами, цитостатиками и др.), воздействие физических факторов (ионизирующая радиация, коротковолновое электромагнитное излучение), воздействие химических факторов (вещества бензольного и толуолового ряда), большинство хронических заболеваний, искусственная иммунологическая толерантность (применение иммунодепрессантов, при химеризме).
Вторичная иммунологическая недостаточность может быть классифицирована как острая и хроническая, местная и общая (системная), количественная и функциональная, селективная с дефектом отдельных звеньев иммунитета (гуморального, клеточного, системы нейтрофилов, макрофагов, комплемента, цитокинов), комбинированная (поражение Т-системы и системы гранулоцитов, В-системы и системы комплемента и др.).
Вторичная иммунологическая недостаточность при стрессах и неблагоприятной экологической обстановке, как правило, транзиторная.
Искусственная иммунологическая толерантность – это неспособность организма образовывать иммунитет при действии антигена (она развивается при применении иммунодепрессантов, при химеризме). Ее нужно отличать от естественной иммунологической толерантности – от неспособности организма в нормальных условиях образовывать антитела против собственного белка. Она объясняется ролью супрессоров, которые тормозят образование таких антител.
Химеры - в иммунологическом смысле – это организмы, содержащие разные антигены – не только свои. Причины развития химеризма: введение чужеродного Аг эмбриону (при несозревшей системе иммуногенеза); введение Аг после облучения организма; введение очень больших доз Аг → происходит активация супрессоров → подавляется выработка антител к введённому Аг, что повлечёт безнаказанное существование в организме чужеродного Аг (химеризм). Химеризм может привести к очень опасному осложнению – чужие лимфоциты существуют в организме хозяина безнаказанно и могут начать вырабатывать антитела против тканей хозяина. Это действие трансплантата против хозяина называется рант – болезнь (болезнь малого роста – у детей это проявляется нарушением физического развития, с повреждением и недостаточной функцией всех внутренних органов, склонностью к новообразованиям, инфекционным заболеваниям).
Иммунодепрессанты бывают разные (табл. 11). Но все иммунодепрессанты оказывают неблагоприятное действие на организм – подавляют иммунитет, нарушают обмен веществ, кроветворение и т.д.
Таблица 11
Виды иммунодепрессантов и их влияние на организм
Виды иммунодепрессантов |
Механизм их действия на иммунитет |
Побочные изменения в организме |
Физические |
Прекращают размножение всех клеток, в том числе и лимфоцитов |
Развитие лучевой болезни, возникает ослабление иммунитета к инфекциям, опухолям |
Химические (цитостатики) |
Прекращают размножение всех клеток |
Нарушают кроветворение, резко снижается количество клеток крови, общее ослабление иммунитета |
Глюкокортикоиды |
Вызывают атрофию лимфоидной ткани |
Вызывают тяжёлые нарушения обмена веществ, общее ослабление иммунитета |
Биологические антитела против лимфоцитов или макрофагов |
Вызывают гибель лимфоцитов или макрофагов |
Возникает общее ослабление иммунитета |